59例左旋門冬酰胺酶藥品不良反應(yīng)/事件報告分析

甘 戈，孫 駿

江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，南京 210002

隨著新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，腫瘤化療方案的改進，使得急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤治療取得了很好的效果，特別是小兒急性淋巴細胞白血病，其治愈率已達70%。如何進一步提高臨床治愈率，減少治療過程中的ADR/ADE發(fā)生，從而提高患者無病生存質(zhì)量，就顯得十分關(guān)鍵。左旋門冬酰胺酶（L-ASP）是治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤聯(lián)合化療方案中的重要藥物，特別是在兒童急性淋巴細胞白血病的治療中，對維持患兒長期無病生存起著不可忽視的作用。但該藥為異體蛋白制劑，在臨床使用中可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至死亡[1-3]。據(jù)此，本文回顧性分析了江蘇省2003年12月～2010年6月收集的59例 L-ASP致ADR/ADE報告表，以探討L-ASP致ADR/ADE的特點和規(guī)律，為臨床合理用藥提供借鑒。

1 資料來源和方法

1.1 資料來源

選擇2003年12月至2010年6月江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的有效ADR/ADE報告表，并以“左旋門冬酰胺酶”為關(guān)鍵詞經(jīng)計算機檢索，共計檢出61例。認真閱讀每份ADR/ADE報告表，剔除由不同單位重復(fù)報告的2例報告表后，實際為59例。其中2004～2010年分別報告2例、11、9、7、8、14、8 例。 報告表來源于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院24例，江蘇省人民醫(yī)院9例，南京市兒童醫(yī)院5例，南京市鼓樓醫(yī)院4例，其它醫(yī)院17例。

1.2 統(tǒng)計方法

將59個病例所涉及的患者性別、年齡、原患疾病、用藥劑量、用藥時間、ADR/ADE臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療結(jié)果等有效信息為字段,錄入后應(yīng)用EXECL軟件統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

59例ADR/ADE病例報告表中，3例患者在2次化療方案中使用L-ASP時出現(xiàn)不同ADR/ADE，所以實際患者數(shù)為56人。其中男性35例，女性21例；年齡在9歲以下者22例（39.29%），10～19歲者19 例 （33.93%），20～29 歲者 1 例 （1.79%），30～39歲 、40～49 歲 者 各 5 例 （8.93%），50～59 歲 4 例（7.14%），大于60歲1例（1.79%）。56例患者的原患疾病為：急性淋巴細胞性白血病46例，未明確分型白血病6例，惡性淋巴瘤3例，惡性腫瘤化療1例。

2.2 藥品的用法、劑量和合并用藥

59例ADR/ADE報告表中，所有患者L-ASP的用法和用量均符合藥品說明書中載明的用法和劑量，其中54例為靜脈滴注用藥，5例為肌肉注射用藥。部分病例合并用藥，其中長春新堿11例，地塞米松6例，柔紅霉素3例，其余藥品13例。

2.3 不良反應(yīng)/事件的臨床表現(xiàn)

2.3.1 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)患者16例，男性9例，女性7例，最小年齡2歲，最大40歲，平均年齡10.06±9.41歲 （其中14例小于18歲，2例大于18歲）。ADR發(fā)生時間：14例發(fā)生在30分鐘內(nèi)，1例在2小時內(nèi)，1例第6天給藥時發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為：口唇紫紺、皮膚濕冷、大汗淋漓、喉頭水腫、氣喘、胸悶、呼吸困難，部分病例合并有惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、高熱、皮疹、胸背劇痛等。3例為過敏性休克。所有病例經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②給予皮質(zhì)激素治療，主要有地塞米松、琥珀酸氫化可的松、甲基強的松龍等；③給予抗過敏藥，主要有葡萄糖酸鈣、非那根、異丙嗪等治療；④過敏性休克，使用腎上腺素等治療。⑤給予營養(yǎng)支持及對癥治療。

典型病例：患者，女，21歲，靜滴L-ASP時突然出現(xiàn)面色潮紅，口唇紫紺，眼球結(jié)膜充血，胸悶，呼吸急促，喉頭水腫，吞咽困難，腹部絞痛。心電監(jiān)護示：心率89次/分，呼吸28次/分，血氧飽和度90%，血壓96/53 mmHg。立即停藥，予吸氧，靜推甲基強的松龍40 mg，肌注10 mg 654-2，約15 min患者癥狀逐漸緩解，呼吸平穩(wěn)，腹痛明顯減輕。心電監(jiān)護示：心率76次/分，呼吸 16次/分，血氧飽和度99%，血壓102/63 mmHg。

2.3.2 肝損害肝損害患者9例，其中男性6例，女性3例，年齡6～57歲。肝損害平均發(fā)生時間10.44天，其中在1周以下者2例，1周～2周者5例，大于2周者2例。臨床表現(xiàn)為：鞏膜黃染3例，尿黃、皮膚粘膜黃染、水腫各2例，納差、惡心、嘔吐、腹脹、乏力各1例。9例報告中，5例進行了ALT檢查，結(jié)果在 48.5～298 U·L-1之間（±s為 199.98±92.62 U·L-1；其中 1 例 40～80 U·L-1，1 例 80～200 U·L-1，3 例高于 200 U·L-1），4 例進行了 Tbil檢查，結(jié)果在 13.2～230.2μmol·L-1之間（±s為 146.43±101.32U·L-1。 1 例在 17～85.5μmol·L-1，3 例高于 85.5μmol·L-1），所有病例經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②給予積極保護肝功能、消退黃疸等治療，主要藥物有還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等；③積極對癥治療，給予營養(yǎng)支持等。

典型病例：患者，男，46歲，確診為“急性淋巴細胞性白血病”?；熐皺z查肝功能正常，行化療。于4月21日加用左旋門冬酰胺酶10000U，每日一次，靜脈滴注給藥治療。2周后發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、尿黃，急查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶239 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)胺酶132 U·L-1， 總膽紅素 230.2 μmol·L-1， 直接膽紅素189.1 μmol·L-1，總蛋白 39.5 g·L-1，白蛋白 24.9 g·L-1。診斷：藥物性肝損害。立即停用L-ASP，同時作保肝退黃等治療后好轉(zhuǎn)。

2.3.3 高血糖高血糖患者7例，男性4例，女3例，平均年齡15.14±8.67歲（其中6例小于18歲，1例大于18歲）。L-ASP引起高血糖平均發(fā)生時間為8.67天，其中小于1周5例，1周～2周2例。7例患者中5例無癥狀；1例表現(xiàn)為口渴、口干、多飲、多尿；另1例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，主要為煩躁不安、深大呼吸、腹痛、意識不清。實驗室檢查，7例患者空腹血糖平均值為21.5±6.5 mmol·L-1，其中4例血糖在 11.1～20.0 mmol·L-1，1 例 20.0～30.0 mmol·L-1，2 例大于 30.0 mmol·L-1；2 例尿糖++++，酮體+。 7 例患者給予積極治療后，4例空腹血糖恢復(fù)正常，3例明顯下降，病情均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②糖尿病飲食；③禁用含糖的注射用水，改用NS；④給予胰島素治療；⑤出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒后，糾正酸中毒治療。

2.3.4 胰腺炎3例患者，男性2例，女性1例，2例小于18歲，1例50歲。3例胰腺炎發(fā)生時間均在第一次用L-ASP后的5～8天。2例無明顯癥狀，1例出現(xiàn)中上腹痛。3例患者中有2例進行了檢查，結(jié)果顯示血、尿淀粉酶均升高，其中1例血淀粉酶：1754.2 U·L-1，尿淀粉酶：2479.1 U·L-1；1 例患者通過B超檢查確診。3例患者經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血、尿淀粉酶均正常。主要治療措施為：①給予低脂飲食或禁食；②積極抗炎治療；③抑酸、解痙等對癥治療；④給予生長抑素等治療。

2.3.5 其它ADR11例患者出現(xiàn)皮膚損害，主要為皮疹，瘙癢；3例患者出現(xiàn)凝血功能異常；3例患者出現(xiàn)惡心、腹脹、上腹不適；3例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，伴發(fā)熱2例，體溫最高達39.8℃；2例患者出現(xiàn)上唇水腫，其中1例伴上眼瞼水腫。上述ADR出現(xiàn)后，給予積極對癥治療后，均治愈或好轉(zhuǎn)。

3 討 論

L-ASP是一種蛋白制劑，可使門冬酰胺分解為門冬氨酸和氨。門冬酰胺是機體合成蛋白質(zhì)所必須的氨基酸，大多數(shù)細胞可自行合成之，腫瘤細胞因缺乏門冬酰胺合成酶，只能依賴外源性門冬酰胺才能增殖與生長。應(yīng)用L-ASP后，將門冬酰胺迅速分解，腫瘤細胞由于缺乏門冬酰胺，不能合成蛋白質(zhì)而致其死亡，從而達到治療的目的。該藥目前被公認為治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤必不可少的藥物。L-ASP屬異體蛋白制劑，其獨特的作用機制，在臨床使用中可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，特別要高度警惕致死性的急性出血性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒、過敏性休克、凝血功能異常、嚴(yán)重低蛋白血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.1 L-ASP所致過敏反應(yīng)

L-ASP是來源于細菌的蛋白質(zhì)，應(yīng)用于人體后可引起變態(tài)反應(yīng)，可能有速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)兩種機制參與。不同的研究報告顯示，該藥過敏反應(yīng)發(fā)生率為5%～33%，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與患者有過敏史、多次用藥、劑量增加呈正相關(guān)。嚴(yán)重過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克和急性喉梗阻，可危及生命[1，4]。本項病例顯示，16例患者中有13例過敏反應(yīng)發(fā)生在L-ASP用藥后半小時內(nèi)，并出現(xiàn)3例過敏性休克，提示該藥引起的過敏反應(yīng)發(fā)生時間迅速，病情嚴(yán)重，必須及時搶救治療。因此，在使用L-ASP前，必須詢問患者有無過敏史，然后行皮膚過敏試驗。對過敏體質(zhì)者須謹(jǐn)慎使用。對該藥曾過敏的患者，必需使用時，在做好抗過敏急救的前提下，可考慮以下文獻報道[5～6]方法：①采用脫敏療法；②靜脈滴注給藥，過敏者可改用皮下注射給藥；③來源于不同細菌的L-ASP制劑間交叉反應(yīng)少，因而對一種劑型發(fā)生過敏反應(yīng)的患者可換用不同來源的另一種劑型繼續(xù)治療；④在使用L-ASP前，預(yù)先給予皮質(zhì)激素、抗組胺藥物進行預(yù)防，以降低過敏反應(yīng)的發(fā)生率。

3.2 L-ASP所致肝損害

以“肝損害”、“門冬酰胺酶”為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)檢索，僅搜索到一篇關(guān)于“門冬酰胺酶致肝損害”的病例報告[7]；回顧近5年的關(guān)于L-ASP不良反應(yīng)文獻綜述，發(fā)現(xiàn)關(guān)于L-ASP致肝損害的評述有限[4,8]，這至少說明門冬酰胺酶致肝損害并未引起人們重視。本項病例顯示，59例L-ASP致ADR/ADE中有9例肝損害（占15.25%），位居第二位，提示LASP致肝損害在臨床并不少見。結(jié)果還顯示，L-ASP致肝損害通常發(fā)生在用藥后的2周內(nèi) （9例中有7例發(fā)生在2周內(nèi)，占77.78%），實驗室檢查為中、重度的肝功能異常。目前認為，L-ASP肝損害的主要機制為L-ASP分解門冬酰胺，使蛋白質(zhì)的合成減少，這對代謝旺盛的器官如肝臟，使其功能受損，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高、黃疸、低蛋白血癥、凝血因子合成減少等，在臨床上表現(xiàn)出乏力、低蛋白血癥、黃疸、凝血功能異常等。本項病例中，除有明確肝損害臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標(biāo)外，還有其它L-ASP致肝損害的實驗室數(shù)據(jù)，如3例患者出現(xiàn)凝血功能異常，其中3例纖維蛋白原降低，1例APTT明顯延長；2例出現(xiàn)水腫，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)為低蛋白血癥，1例總蛋白 39.5 g·L-1， 白蛋白 24.9 g·L-1；1 例總蛋白29.0 g·L-1，白蛋白 23.0 g·L-1。 綜上所述，在臨床使用L-ASP時要密切關(guān)注該藥的肝損害臨床表現(xiàn)，用藥前后檢查肝功能，如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)水腫、凝血功能異常的癥狀或體征時，還須檢查是否有低蛋白血癥、有無凝血功能指標(biāo)的異常，以早期發(fā)現(xiàn)異常情況，及時治療，防止肝損害的進一步加重，從而保障化療的順利完成。

3.3 L-ASP所致高血糖

L-ASP所致高血糖、糖尿病是目前臨床研究的熱點，但對其作用機制尚不清楚。目前認為，L-ASP直接損傷胰島β2細胞，使胰島素分泌減少；同時，L-ASP分解門冬酰胺，使蛋白質(zhì)合成減少，導(dǎo)致胰島素和胰島素受體合成的數(shù)量減少[8]。L-ASP致高血糖的臨床表現(xiàn)個體差異較大，程度不一，有的僅出現(xiàn)一過性高糖血癥，停藥后好轉(zhuǎn)且無后遺癥,有的則出現(xiàn)糖尿病的癥狀。本組病例中L-ASP所致高血糖占L-ASP所致ADR/ADE的11.86%，位居第三位，空腹血糖均明顯升高，經(jīng)積極治療均好轉(zhuǎn)。但是，也應(yīng)注意的是7例患者中有5例無臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致臨床觀察L-ASP所致高血糖十分困難。此外，本項病例中1例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，嚴(yán)重時出現(xiàn)昏迷。因此，這要求將血糖、尿糖作為L-ASP治療期間和治療后常規(guī)檢查項目，以期早發(fā)現(xiàn)和早治療。此外，對于應(yīng)用L-ASP出現(xiàn)的嚴(yán)重病例，要考慮是否有糖尿病酮癥酸中毒的可能，一旦確診，須積極搶救。

3.4 L-ASP所致急性胰腺炎

急性胰腺炎是L-ASP最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，特別是急性出血壞死性胰腺炎，可導(dǎo)致死亡[2-3]。文獻報道其發(fā)生率為2%～16%。發(fā)病時間多在用藥期間的2～8天，可能的發(fā)生機制為L-ASP直接損害胰腺腺泡，導(dǎo)致胰酶逸出激活，自身消化所致。高蛋白、高脂肪飲食是L-ASP引起急性胰腺炎的誘因。早期診斷L-ASP所致急性胰腺炎十分重要，文獻報道早期診斷依據(jù)為：①有L-ASP用藥史；②有上腹部疼痛或休克的表現(xiàn)；③血淀粉酶增高；④腹部B超或CT檢查可有助于診斷[3]。診斷一旦明確，要立即治療，特別是出血壞死性胰腺炎，應(yīng)及早手術(shù)治療。本項共有3例胰腺炎發(fā)生，發(fā)生時間均在使用L-ASP后的5～8天。1例患者出現(xiàn)腹痛，2例患者血、尿淀粉酶升高，給予積極治療后均痊愈。同時，2例患者無明顯癥狀，1例患者無血、尿淀粉酶升高，這說明L-ASP所致胰腺炎病情復(fù)雜，診斷困難，所以在L-ASP使用過程中和使用后，都要密切觀察有無腹痛、休克的表現(xiàn)，同時勤查血、尿淀粉酶，以盡早明確診斷，及時治療。此外，在L-ASP治療前3天至停藥后3～5天，予患者低脂飲食，可顯著減少胰腺炎的發(fā)生[9]。

分析各醫(yī)院各年份呈報L-ASP致ADR/ADE報告表數(shù)量，發(fā)現(xiàn)省人民醫(yī)院的報告數(shù)量2004年2份，2005年7份，其它年份為0；而蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的報告數(shù)量2005到2010年分別為1、0、2、4、10、7例，主要集中在2009年和2010年。由于目前所收集的報告表均為志愿報告，因此，從各年份來看，這兩家醫(yī)院難免出現(xiàn)漏報（其它醫(yī)院的漏報更嚴(yán)重）情況。這將使本分析結(jié)果可能存在一定的誤差，提示需要進一步行更科學(xué)的L-ASP致ADR/ADE流行病學(xué)研究，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

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