糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物治療進展

李 靜

無錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫 214023

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的并發(fā)癥，以遠側(cè)對稱性神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，麻木、疼痛、痛覺過敏、肌無力等嚴重地影響患者的生活質(zhì)量。其病理機制非常復雜，與長期嚴重的高血糖及由此導致的代謝障礙、微循環(huán)異常、氧化應(yīng)激自由基增多、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏和自身免疫紊亂等多因素有關(guān)。

其藥物治療缺乏特異性方法，良好的血糖控制是治療基礎(chǔ)，采取包括針對病因和病理生理機制的治療措施、癥狀控制的方案、預防和治療因神經(jīng)病變而引起的其他器官系統(tǒng)的并發(fā)癥等。臨床上對因治療多以糾正代謝紊亂（如依帕司他、甲鈷胺等）為主，輔以神經(jīng)營養(yǎng)（如神經(jīng)生長因子）、改善循環(huán)（如尼莫地平）、拮抗氧化應(yīng)激（如硫辛酸）、中醫(yī)中藥（如川芎嗪、銀杏達莫）等綜合治療措施。本文從DPN的發(fā)病機制就其治療藥物進展予以綜述。

1 糾正代謝紊亂

1.1 醛糖還原酶抑制劑 （aldose reductase inhibitors，ARIs）

ARIs是目前比較理想的藥物，已在臨床獲得廣泛應(yīng)用，可有效降低神經(jīng)細胞內(nèi)山梨醇水平，恢復Na+-K+-ATP酶的活性和肌醇平衡，提高神經(jīng)傳導速度及形態(tài)學異常[1]。主要藥物如依帕司他（Epalrestat），臨床應(yīng)用多年，能有效改善患者感覺和運動神經(jīng)功能，改善麻木、自發(fā)性疼痛等癥狀，療效確切，不良反應(yīng)少。另有菲達司他（Fidarestat）、AS-3201處于臨床試驗階段。

1.2 糖基化產(chǎn)物抑制劑

此類藥物對DPN的作用尚處于實驗階段。如氨基胍可以抑制糖基化終末產(chǎn)物生成，在實驗性糖尿病大鼠中它可改善神經(jīng)傳導速度及神經(jīng)血流。Samuel等[3]發(fā)現(xiàn)有些降血糖藥物如吡格列酮、二甲雙胍、己酮可可堿，除可以降低血糖、治療糖尿病周圍血管病變外，還具有抑制糖基化的作用。對DPN的療效仍需進一步考察。

1.3 維生素類

維生素類是治療DPN最基本、應(yīng)用最早的藥物，臨床使用廣泛，已獲得穩(wěn)定療效，少有不良反應(yīng)。研究顯示[4]，糖尿病患者有潛在維生素B12缺乏，部分DPN患者的實驗室檢查資料中維生素B1、維生素B6含量呈低水平，促進DPN的發(fā)生，故用維生素治療有效。近年來采用的新制劑甲鈷胺（mecobalamin）為一種活性維生素B12制劑，通過甲基化的功能參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移作用，參與核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成，并促進髓鞘形成和軸突再生，從而修復受損的神經(jīng)細胞，改善神經(jīng)傳導速度。目前已有大量關(guān)于甲鈷胺治療DPN的臨床試驗，如500 μg·d-1靜滴治療可改善自發(fā)性肢體疼痛、肢體麻木、皮膚感覺減退等癥狀，肌電圖監(jiān)測神經(jīng)傳導速度比治療前有顯著提高[5]。

1.4 小牛血去蛋白提取物

小牛血去蛋白提取物是從發(fā)育旺盛的健康小牛血清中提取的一種生物活性物質(zhì),含天然氨基酸、小分子肽、糖脂、核苷、碳水化合物及其它生物活性物質(zhì)，可以不通過蛋白激酶C的途徑直接激活丙酮酸脫氫酶，使細胞在缺氧的情況下利用葡萄糖，增加細胞氧的攝入，從而使ATP生成增加，改善細胞能量代謝，促進神經(jīng)髓鞘細胞再生，改善微血管病變，增加末梢神經(jīng)的傳導功能，減輕DPN癥狀，目前已有愛維治（Actovegin）、迪艾洛維等被批準上市。在一項多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，予愛維治靜滴 20天 （2000 mg·d-1） 繼以口服 140天，（1800 mg·d-1，1 日 3 次），發(fā)現(xiàn)可顯著改善 2 型糖尿病患者DPN癥狀，改善感覺功能，提高生存質(zhì)量[6]。

1.5 N-乙酰基-L肉毒堿（N-acetyl-L-carnitine，ALC）

有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)肉毒堿減少，其代謝異常也是DPN形成的一個原因。Sima等[7]評估了分別以ALC 500mg和1000mg、一日3次的劑量治療DPN的隨機對照試驗，認為ALC可以有效緩解DPN的疼痛癥狀，并能提高神經(jīng)纖維再生和振動感覺。但亦有部分臨床試驗提示ALC對DPN無效，尚需進一步研究。

2 改善微循環(huán)

2.1 鈣拮抗劑

有報道用鈣拮抗劑尼莫地平治療DPN有效，且不良反應(yīng)少，尤其適用于存在高血壓的DPN患者，值得臨床推廣應(yīng)用[8]。其治療作用為：增加神經(jīng)末梢周圍血流量，改善缺血缺氧；增加神經(jīng)內(nèi)毛細血管密度，促進微血管生長；改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應(yīng)和直接的神經(jīng)保護作用。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）

ACEI介導血管內(nèi)皮依賴的血管舒張，ACEI治療已被證實可以提高輕微神經(jīng)病變的電生理評估。在一個長達12個月的雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，群多普利（trandolapril）被證實可以提高腓神經(jīng)運動纖維傳導速度、M波波幅和F波潛伏期[9]。目前多用于糖尿病腎病的防治，對DPN的療效尚需進一步考察。

2.3 前列腺素E（prostaglandin E，PGE）

PGE可擴張血管、減低血液粘稠度、抗血小板聚集，對DPN有確切的療效。近來多應(yīng)用LipoPGE1脂微球載體注射液 （前列地爾注射液），與PGE比較，對血管刺激小，能顯著降低肺內(nèi)失活率，所需劑量小，不僅可改善糖尿病患者的末梢循環(huán)，同時對受損神經(jīng)功能的恢復也有促進作用[10]。常與甲鈷胺、硫辛酸、依帕司他和活血化瘀中藥聯(lián)用，可明顯提高對DPN的療效。

2.4 巴曲酶

巴曲酶是由巴西蝮蛇Bothrops atroxmoojeni蛇毒經(jīng)生物工程提純、精制的絲氨酸蛋白酶的單成分制劑，可誘發(fā)內(nèi)皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑，使纖溶酶原激活成纖溶酶而起溶栓作用，并可降低血粘度，抑制紅細胞聚集及沉降，增加紅細胞變形能力，降低血管阻力，從而改善微循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)[11,12]，巴曲酶8 Bu·kg-1·d-1能明顯改善DPN大鼠周圍神經(jīng)的傳導速度，改善DPN大鼠的血液流變學，故巴曲酶有望成為治療DPN的有效藥物之一。目前已有東菱迪芙、立止血等藥用于臨床治療腦血栓、血栓閉塞性脈管炎等疾病，尚未用于DPN的治療。

2.5 蝮蛇抗栓酶

蝮蛇抗栓酶是從蝮蛇蛇毒中分離的以精氨酸酯酶為主要成分的一種酶制劑，通過抗凝、溶栓、降脂、去纖、疏通微循環(huán)和抗氧化作用，使組織攝氧增加，從而促進神經(jīng)病變恢復，其應(yīng)用現(xiàn)狀類似巴曲酶。臨床實驗顯示，蝮蛇抗栓酶不僅能改善DPN患者臨床癥狀及體征，還能提高神經(jīng)傳導速度[13]。

3 拮抗氧化應(yīng)激

3.1 硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）

ALA是強效抗氧化劑,可激活丙酮酸脫氫酶,使磷酸肌酸/肌醇和ATP/ADP之比恢復正常，清除自由基，再生抗氧化物質(zhì)，是最近治療DPN的熱門藥物。對4個隨機臨床研究共1258例患者的分析表明，靜脈注射ALA 600 mg·d-1可顯著改善疼痛等癥狀[14]。轉(zhuǎn)酮醇酶抑制劑苯磷硫胺（benfotiamine）是另一個在DPN臨床應(yīng)用中有效的抗氧化劑，其治療糖尿病性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變的研究表明，該藥有改善周圍神經(jīng)病變和疼痛的作用[15]。目前國外正在將苯磷硫胺與ALA制成合劑，試用于臨床。

3.2 依達拉奉

依達拉奉是一種具有捕獲羥自由基活性的抗氧化劑，可對抗自由基與鐵離子引起的脂質(zhì)過氧化活性，抑制血管內(nèi)皮細胞損害，減輕組織缺血及損傷，改善微循環(huán)尤其改善神經(jīng)傳導，從而減輕神經(jīng)功能損害。目前主要用于腦血管疾病的治療，近來有報道依達拉奉對DPN有一定的療效[16]，尚需進一步研究。

3.3 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）抑制劑

近年來，高血糖狀態(tài)下PKC激活成為糖尿病內(nèi)皮功能受損的一個重要機制。細胞內(nèi)高血糖可以激活PKC途徑，增加反應(yīng)性氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，并可通過PKC-NF-κB上調(diào)系膜細胞內(nèi)細胞間粘附，從而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。一項多中心隨機對照雙盲Ⅱ期臨床試驗，予PKC-β 抑制劑ruboxistaurin （RBX，LY333531） mesylate 32mg·d-1和 64mg·d-1治療一年，可以緩解輕癥 DPN患者的感覺癥狀和提高其神經(jīng)功能[17]。

4 補充神經(jīng)營養(yǎng)因子

4.1 神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）

研究顯示，糖尿病患者血漿及神經(jīng)節(jié)中NGF含量下降，一項長達12個月的多中心隨機對照雙盲臨床試驗證明，補充外源性重組人神經(jīng)生長因子（rhNGF）（0.1 mg·kg-1，每周3次），可改善DPN癥狀[18]。目前已有NGF注射劑批準上市，試用于DPN的輔助治療。

4.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）

NT-3可營養(yǎng)交感神經(jīng)元、大直徑纖維神經(jīng)元和運動神經(jīng)元，對DPN的防治作用尚在實驗階段。Huang TJ等[19]發(fā)現(xiàn)，在離體實驗中，50 ng·mL-1NT-3可以預防糖尿病鼠的感覺神經(jīng)元的線粒體功能障礙。

4.3 神經(jīng)節(jié)苷酯（gangliosides，GS）

GS能促進外傷性及中毒性神經(jīng)病變的恢復，減輕軸突性缺氧引起的神經(jīng)功能性損傷，補充GS，可促進軸突的生長，激活Na＋-K＋-ATP酶，遏制神經(jīng)細胞鈣離子內(nèi)流，減輕水腫，改善神經(jīng)功能。張兆成等[20]對30例DPN患者，應(yīng)用單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷酯靜滴 40 mg·d-1，肌注 20 mg·d-1治療 4 周后，隨機對照觀察，結(jié)果總有效率83.33%，建議早期使用，以獲得周圍神經(jīng)功能恢復。

5 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療DPN 辯證多在“痹癥”、“痿癥”范疇。有中藥復方、中藥專方、中藥提取物治療，針灸治療等。中醫(yī)辯證治療改善病人癥狀效果確切，與西藥結(jié)合效果有疊加作用，能進一步提高療效。

陳立平[21]應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加味與甲鈷胺聯(lián)合治療DPN。李劍虹等[22]應(yīng)用甲鈷胺與川芎嗪聯(lián)合靜脈滴注治療DPN，治療后神經(jīng)傳導速度明顯加快，且無藥物不良反應(yīng)。趙金利[23]應(yīng)用銀杏達莫注射液和前列地爾治療該病患，治療后血糖較前有顯著降低，肢體麻木、疼痛或感覺異?；鞠?，淺感覺及腱反射明顯改善。劉保華等[24]依據(jù)中醫(yī)理論，予以益氣活血、養(yǎng)陰生津、溫經(jīng)通絡(luò)的中藥方劑：選用人參、黃芪、葛根、當歸等中藥，同時配合針刺上、下肢特定穴道，配用營養(yǎng)神經(jīng)的西藥維生素B1、B6及甲鈷胺，以上3種療法綜合運用，明顯改善了病患癥狀，提高受損神經(jīng)的傳導速度，且降低了血脂、血流變指標。

6 小 結(jié)

綜上所述，DPN是糖尿病最常見的并發(fā)癥和主要致殘原因之一，由于DPN的發(fā)病機制是多方面的，它的治療是個棘手的問題。美國糖尿病協(xié)會關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的診斷和治療指南似可參考，僅列表1。高血糖本身對神經(jīng)有毒性作用，嚴格控制血糖可降低和延緩DPN的發(fā)生和發(fā)展，是治療DPN的基礎(chǔ)，同時針對不同患者、不同病情及不同體質(zhì)選用相應(yīng)的藥物，如在運用ARIs、維生素等效果確切、不良反應(yīng)少的基本藥物基礎(chǔ)上，制定個體化給藥方案，恰當?shù)剡x用神經(jīng)營養(yǎng)（如神經(jīng)節(jié)苷酯、神經(jīng)生長因子）、改善循環(huán)（如尼莫地平、群多普利）、拮抗氧化應(yīng)激（如硫辛酸、依達拉奉）、中醫(yī)中藥（如川芎嗪、銀杏達莫）等輔助治療，?？梢馔獾馗纳苹颊叩纳钯|(zhì)量，達到較理想的療效。

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