由N-磺酰基咪唑啉合成2-芳基咪唑*

黃家吉，賀曉鵬，董 菁，施小新

(華東理工大學 藥學院 制藥工程系，上海 200237)

咪唑類化合物具有重要的生理活性，也是有機合成中重要的試劑和中間體[1～3]。由于咪唑啉可以方便地制備[4]，因此以咪唑啉為原料制備咪唑的方法最為普遍。在已有文獻報道中主要是使用強氧化劑或者貴重金屬催化劑將咪唑啉直接轉化為咪唑，該方法反應條件較苛刻，不利于大量制備[5～7]。

本文報道一種不需要氧化劑、方便地將咪唑啉轉化為咪唑的新方法。以DMSO為溶劑,氫氧化鉀為堿，通過2-芳基-1-對甲苯磺?；溥蜻?1a～1h)的β-消除得不穩(wěn)定的中間體(2)；2迅速異構化為穩(wěn)定的芳構化產(chǎn)物2-芳基咪唑(3a～3h, Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR，IR，MS和元素分析表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

SWG X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3或氘代丙酮為溶劑，TMS為內標)；Nicolet Mafna-IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 59898A型質譜儀；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成(以3a為例)

在反應瓶中加入1a1.0 g(3.3 mmol)的DMSO(3 mL)溶液，氫氧化鉀0.56 g(10 mmo1)，氮氣保護，攪拌下于110 ℃反應3 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，加水15 mL,用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸干溶劑,殘余物經(jīng)快速硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1]純化得白色固體3a；1H NMRδ： 7.14(s, 2H), 7.29～7.38(m, 3H), 7.72(br, 1H, NH), 7.85～7.90(m, 2H)； IRν： 3 446, 3 052, 2 989, 2 902, 2 827, 2 733, 1 658, 1 565, 1 504, 1 461, 1 395, 1 105, 947, 704 cm-1； MSm/z(%)： 144(M+, 100), 117(39), 104(3), 90(12), 77(5), 63(3)； Anal.calcd for C9H8N2: C 74.98，H 5.59，N 19.43; found C 74.78, H 5.50, N 19.56。

用類似方法合成白色固體3b～3f,3h;淡黃色固體3g，其實驗條件和結果見表1，表征數(shù)據(jù)[8]與Scheme 1預期吻合。

表1 合成3的實驗結果*

*KOH 3 eq.,其余反應條件同1.2

2 結果與討論

以合成3a為例，考察反應條件對收率的影響，結果見表2。從表2的Entry 1～Entry 5可見，溶劑對反應的影響較大，DMSO為最佳溶劑。

從表2還可見，反應必須在強堿下進行。弱堿(Entry 9～Entry 11)在較高的溫度下，收率也低。從Entry 5, Entry 7和Entry 8可見，最佳反應溫度為110 ℃。

表2 反應條件對合成3a的影響

a回流溫度；b回收原料30%～85%

3 結論

以DMSO為溶劑，2-芳基-1-對甲苯磺?；溥蜻贙OH存在下于110 ℃反應3 h，高收率地合成了一系列2-芳基咪唑。該方法是一種全新的由咪唑啉合成咪唑的新合成方法。

[1] Sundberg R J, Martin R B.Interactions of histidine and other imidazole derivatives with transition metal ion in chemical and biological systems[J].Chem Rev,1974,74(4):471-517.

[2] Bellina F, Cauteruccio S, Fiore A D,etal.Highly selective synthesis of 4(5)-aryl,2,4(5)-diaryl,and 4,5-diaryl-1H-imidazoles via Pd-catalyzed direct C-5 arylation of 1-benzyl-1H-imidazole[J].Tetrahedron,2008,64(26):6060-6072.

[3] Sharma S, Gangal S, Rauf A.Convenient one-pot synthesis of novel 2-substituted benzimidazoles,tetrahydrobenzimidazoles and imidazoles and evaluation of their in vitro antibacterial and antifungal activities[J].Eur J Med Chem,2009,44(4):1751-1757.

[4] Fujioka H, Murai K, Kubo O,etal.One-pot synthesis of imidazolines from aldehydes:Detailed study about solvents and substrates[J].Tetrahedron,2007,63(3):638-643.

[5] Mohammadpoor-Baltork I, Zolfigol M A, Abdollahi-Alibeik M.Novel and chemoselective dehydrogenation of 2-substituted imidazolines with potassium permanganate supported on silica gel[J].Tetrahedron Lett,2004,45(47):8687-8690.

[6] Mohammadpoor-Baltork I, Zolfigol M A, Abdollahi-Alibeik M.Novel,mild and chemoselective dehydrogenation of 2-imidazolines with trichloroisocyanuric acid[J].Synlett,2004,(15):2803-2805.

[7] Amemiya Y, Miller D D, Hsu F L.Dehydrogenation of imidazolines to imidazoles with Pd-carbon[J].Synth Commun,1990,20(16):2483-2489.

[8]2b:1H NMRδ： 3.81(s, 3H), 6.95(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.09(s, 2H), 7.91(d,J=8.8 Hz, 2H)； IRν： 3 421, 3 071, 2 961, 2 923, 2 839, 1 615, 1 571, 1 516, 1 455, 1 251, 1 178, 1 100, 1 028, 950, 840, 736 cm-1； MS m/z(%)： 174(M+, 100), 159(50), 147(7), 131(30), 119(3), 104(4), 89(1), 77(4), 63(2)； Anal．calcd for C10H10N2O: C 68.95，H 5.79，N 16.08; found C 68.75, H 5.66, N 16.21.2c:1H NMRδ： 3.82(s, 6H), 6.97(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 7.50(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.61(d,J=2.0 Hz, 1H)； IRν： 3 450, 3 010, 2 959, 2 909, 2 845, 1 610, 1 589, 1 517, 1 463, 1 436, 1 251, 1 230, 1 141, 1 110, 1 018, 852, 728, 633 cm-1； MS m/z(%)： 204(M+, 100), 189(28), 173(6), 161(27), 146(7), 133(7), 118(7), 102(2), 92(3), 83(3), 77(2), 63(2)； Anal.calcd for C11H12N2O2: C 64.69，H 5.92，N 13.72; found C 64.41, H 5.97, N 13.52.2d:1H NMRδ： 3.74(s, 6H), 3.85(s, 3H), 7.12(s, 2H), 7.17(s, 2H)； IRν： 3 451, 3 003, 2 960, 2 927, 2 832, 2 761, 2 664, 1 590, 1 509, 1 464, 1 435, 1 245, 1 127, 1 109, 1 009, 851, 780, 732 cm-1； MS m/z(%)： 234(M+, 100), 219(65), 204(3), 191(16), 176(15), 161(11), 148(4), 133(3), 119(3), 105(3), 93(2), 78(1), 65(1); Anal.calcd for C12H14N2O3: C 61.53, H 6.02, N 11.96; found C 61.55, H 6.01, N 11.87.2e:1H NMRδ： 1.49(t,J=7.0 Hz, 3H), 4.29(q,J=7.0 Hz, 2H), 7.02(dt,J=0.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.12(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.29(dt,J=0.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 8.29(dd,J=1.7 Hz, 7.8 Hz, 1H)； IRν： 3 447, 3 050, 2 968, 2 930, 2 884, 1 603, 1 583, 1 498, 1 463, 1 394, 1 355, 1 265, 1 246, 1 092, 1 038, 948, 753, 710 cm-1； MS m/z(%)： 188(M+, 49), 173(100), 160(6), 144(50), 131(17), 117(19), 104(7), 90(2), 77(8), 63(2)； Anal.calcd for C11H12N2O: C 70.19，H 6.43，N 14.88; found C 69.86, H 6.30, N 14.75.2f:1H NMRδ： 1.43(t,J=6.9 Hz, 3H), 4.06(q,J=6.9 Hz, 2H), 6.93(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.11(s, 2H), 7.76(d,J=8.5 Hz, 2H)； IRν： 3 445, 3 051, 2 975, 2 930, 2 891, 1 617, 1 518, 1 465, 1 380, 1 256, 1 181, 1 104, 1 045, 951, 845, 732, 656 cm-1； MS m/z(%)： 188(M+, 100), 178(5), 160(56), 149(5), 133(34), 105(4), 81(6), 69(9), 57(8); Anal.calcd for C11H12N2O: C 70.19，H 6.43，N 14.88; found C 69.87, H 6.44, N 14.61.2g:1H NMRδ： 6.03(s, 2H), 6.89(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 7.43～7.50(m, 2H)； IRν： 3 450, 3 058, 2 973, 2 891, 2 824, 1 612, 1 576, 1 508, 1 474, 1 386, 1 247, 1 107, 1 044, 936, 873, 812, 732 cm-1； MS m/z(%)： 188(M+, 100), 161(25), 146(1), 130(10), 118(1), 103(4), 94(2), 76(3), 63(2); Anal.calcd for C10H8N2O2: C 63.82，H 4.28，N 14.89; found C 63.85, H 3.84, N 14.70.2h:1H NMRδ： 7.18(s, 2H), 7.24～7.28(m, 1H), 7.29～7.35(m, 1H), 7.41(dd,J=7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 8.17(dd,J=7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H)； IRν： 3 450, 3 024, 2 958, 2 888, 2 803, 1 600, 1 564, 1 489, 1 450, 1 364, 1 167, 1 106, 1 041, 960, 867, 764, 730 cm-1； MS m/z(%)： 180(M++2, 30), 178(M+, 100), 151(30), 143(10), 138(4), 124(8), 116(5), 102(6), 89(8), 75(3), 63(2); Anal.calcd for C9H7N2Cl: C 60.52，H 3.95，N 15.68; found C 60.51, H 3.86, N 15.54．