微波法合成烯基膦酸酯類化合物*

李盛男，徐蘭婷，何 菱

(四川大學 華西藥學院 靶向藥物與釋藥系統(tǒng)教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

近年來,有機磷酸酯類，特別是烯基膦酸酯類化合物的合成研究已引起人們的關(guān)注，且應(yīng)用廣泛[1～3]。迄今為止，烯基膦酸酯類化合物主要是通過Homer-Wadsworth-Emmons反應(yīng)[4]、氧化加成反應(yīng)[5]、有機金屬催化反應(yīng)[6]等方法合成，這些方法有些需要昂貴的金屬催化劑，有些反應(yīng)條件劇烈、操作煩瑣。

本文報道一種烯基膦酸酯類化合物的簡易合成方法。以β-硝基芳基乙烯(2a～2f)和亞磷酸三乙酯為原料，二氯甲烷為溶劑，用微波法高產(chǎn)率地合成了一系列烯基膦酸酯類化合物(1a～1f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。研究了催化劑，溶劑等對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，采用微波法合成烯基膦酸酯類化合物具有反應(yīng)時間短、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點，是一種綠色環(huán)保和實用的合成方法。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Inova 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)；Bruker Daltonics Data Analysis 3.2型質(zhì)譜儀；MCL-Ⅱ型微波反應(yīng)器。

2a～2e和亞磷酸三乙酯,分析純，成都科龍試劑有限公司。

1.2 合成(以1a為例)

將β-硝基苯乙烯(2a)74.5 mg(0.5 mmol)和亞磷酸三乙酯249.0 mg(1.5 mmol)溶于CH2Cl2(3 mL)中，攪拌均勻后置微波反應(yīng)器中，于100 mA回流反應(yīng)5 min。滴加H2O2直至反應(yīng)液不再有氣泡產(chǎn)生為止。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取,合并有機層,用飽和NaCl溶液洗滌3次,無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]純化得苯乙烯基膦酸二乙酯(1a)。

用類似的方法合成1b～1f。

1a: 黃色液體，產(chǎn)率84%；1H NMRδ: 1.28(t,J=7.2 Hz, 6H), 4.07～4.14(m, 4H), 6.16(d,J=45.6 Hz, 1H), 6.34(d,J=22.0 Hz, 1H), 7.35(d,J=6.8 Hz, 3H), 7.53(d,J=6.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 16.3, 62.2, 127.7, 128.4, 131.7, 136.7, 138.9, 140.7; HR-MS(ESI)z/m: Calcd for C12H17O3PNa{[M+Na]+} 263.1，found 263.1。

1b： 黃色液體，產(chǎn)率52%；1H NMRδ: 1.29(t,J=6.8 Hz, 6H), 4.08～4.15(m, 4H), 6.15(dd,J=1.2 Hz, 45.4 Hz, 1H), 6.34(dd,J=1.2 Hz,J=22.0 Hz, 1H), 7.33(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.48(dd,J=1.2 Hz, 8.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 16.3, 62.3, 128.8, 131.8, 134.4, 135.2, 138.1, 139.8； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H17O3ClP {[ M+H]+} 275.059 3，found 275.059 0。

1c： 黃色液體，產(chǎn)率50%；1H NMRδ: 1.28(t,J=7.2 Hz, 6H), 2.35(s, 3H), 4.10(q,J=6.8 Hz, 4H), 6.13(dd,J=1.0 Hz, 45.8 Hz, 1H), 6.29(dd,J=1.0 Hz, 21.8 Hz, 1H), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.42(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 15.1, 20.1, 62.6), 126.2, 128.0, 129.9, 132.6, 137.3, 139.2； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H20O3P{[M +H]+} 255.115 2，found 255.114 8。

1d： 黃色液體，產(chǎn)率69%；1H NMRδ: 1.30(t,J=7.0 Hz, 6H), 4.08～4.15(m, 4H), 6.08(dd,J=1.4 Hz, 46.2 Hz, 1H), 6.20(dd,J=1.6 Hz, 22.0 Hz, 1H), 6.78(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.40(dd,J=1.2 Hz, 8.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 16.1, 63.6, 114.3, 127.4, 128.3, 131.6, 136.8, 140.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H17O4P{[M+H]+} 257.094 1, found 257.093 7。

1e： 黃色液體，產(chǎn)率61%；1H NMRδ: 1.23(t,J=7.2 Hz, 6H), 3.78(s, 3H), 4.00～4.10(m, 4H), 6.07(dd,J=1.2 Hz, 46.0 Hz, 1H), 6.21(dd,J=1.4 Hz, 21.8 Hz, 1H), 6.85(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.45(dd,J=1.2 Hz, 8.8 Hz, 2H);13C NMRδ: 16.3, 55.3, 62.2, 113.8, 128.0, 130.1, 138.0, 139.7, 159.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H19O4P{[M+H]+} 271.110 1, found 271.109 3。

1f： 黃色液體，產(chǎn)率74%；1H NMRδ: 1.30(t,J=7.0 Hz, 6H), 4.08～4.17(m, 4H), 6.33(dd,J=1.4 Hz, 23.0 Hz, 1H), 6.44(dd,J=1.2 Hz, 47.6 Hz, 1H), 7.20(t,J=0.8 Hz, 2H), 7.42(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.68(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.86(d,J=7.6 Hz, 1H), 8.45(b, 1H);13C NMRδ: 15.2, 61.3, 110.3, 110.6, 118.7, 119.4, 121.4, 124.6, 125.9, 130.1, 131.9, 135.5； HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H19NO3P{[M+H]+} 280.106 5, found 280.106 3。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑對反應(yīng)的影響

以合成1a為模板,考察金屬催化劑對產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，在反應(yīng)中加入金屬催化劑時，反應(yīng)的最高產(chǎn)率達84%。但無催化劑，產(chǎn)率也能達84%(表2),說明不加金屬催化劑更好。

表1 金屬催化劑對1a產(chǎn)率的影響*

*CH2Cl2為溶劑，其余反應(yīng)條件同1．2

表2 溶劑對1a產(chǎn)率的影響*

*溶劑3 mL,反應(yīng)條件同1．2

2.2 溶劑對反應(yīng)的影響

不加催化劑，其余反應(yīng)條件同1．2，考察溶劑對1a產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。由表2可知，極性分子在微波輻射下吸收能量,通過分子的偶極作用體系內(nèi)部分子運動摩擦產(chǎn)熱,使反應(yīng)速度加快,副產(chǎn)物減少。最佳溶劑為CH2Cl2。

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