手性雙哌啶酰胺的合成

高敬園, 張月成, 石乃月, 趙繼全

(河北工業(yè)大學 化工學院,天津 300130)

(-)-Sparteine(Chart 1)是一種天然羽扇豆生物堿，在不對稱合成中廣泛用作手性誘導雙氮配體?？捎糜赑d催化的仲醇的氧化動力學拆分[1]、吡咯衍生物的不對稱鋰化/去質(zhì)子反應[2]、Pd-催化的構(gòu)型保持的烯丙基化反應[3]、亞胺與有機鋰的加成反應[4]等。(-)-Sparteine重要的中心結(jié)構(gòu)是雙哌啶環(huán)，在橋環(huán)上不含取代基，且結(jié)構(gòu)具有很強的剛性。(-)-Sparteine是天然產(chǎn)物，資源有限，人工全合成困難，也很難通過衍生的方法對其結(jié)構(gòu)進行修飾[5]。

鑒于(-)-Sparteine在催化領(lǐng)域的優(yōu)良性能，合成與其結(jié)構(gòu)類似的化合物有可能達到代替(-)-Sparteine的目的，本文報道N-正丙基雙哌啶(3a)與(2S,4R)-N-Boc-4-乙酰氧基-2-吡咯烷甲酸(4a)反應合成3-[(2′S,4′R)-1′-Boc-4′-乙酰氧基-2′-吡咯烷基]甲?；?7-正丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5a);5a經(jīng)三氟乙酸(TFA)脫Boc保護制得3-[(2′S,4′R)-4′-乙酰氧基-2′-吡咯烷基]甲?；?7-正丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6a, Scheme 1)。用類似方法，N-異丙基雙哌啶(3b)與(2S,4R)-N-Boc-2-吡咯烷甲酸(4b)反應合成3-[(2′S)-1′-Boc-2′-吡咯烷基]甲酰基-7-異丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5b);5b經(jīng)TFA脫Boc保護制得3-[(2′S)-2′-吡咯烷基)甲?；?7-異丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6b, Scheme 1)。新型手性雙哌啶酰胺5和新型手性雙哌啶α-氨基酰胺6的結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR, IR和MS表征。

CompabRn-Pri-PrR'AcOH

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YRT-3型雙目顯微熔點儀;WZZ-2S/2SS型數(shù)字式自動糖度/旋光儀(CH2Cl2為溶劑)；Bruker AC-P 400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標)；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜法)；VG ZAB-HS型高分辨有機磁式質(zhì)譜儀；SP-6800A型氣相色譜儀(GC)。

3a和3b[8],4a[6]，4b[7]按文獻方法合成；芐基哌啶酮，化學純；L-羥脯氨酸、L-脯氨酸、水合肼、TFA，天津市光復精細化工研究所；Pd/C(10%,含水5%)；其余所用試劑均為分析純， 溶劑使用前按標準方法純化。柱層析硅膠(100目～200目)和薄層色譜硅膠板(TLC, GF254)，青島海洋化工廠。

1．2 合成

(1)5的合成

氮氣保護、冰水浴冷卻，在三口瓶中依次加入CH2Cl2150 mL,4a6.88 g(25.2 mmol)和DMAP 2.26 g(18.5 mmol)，攪拌使其完全溶解，滴加3a2.82 g(16.8 mmol),滴畢,加EDCl[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽] 4.83 g(25.2 mmol)，反應30 min，于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。用飽和氯化鈉溶液(3×50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸脫溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]分離得無色油狀液體，置冰箱中冷凍析晶，過濾，濾餅干燥得5a4.0 g。

以4b和3b為原料，用類似方法合成5b。

(2)6的合成

N2保護，在三口瓶中加入5a423 mg(1.0 mmol)和CH2Cl25 mL,攪拌下于0 ℃滴加TFA 3 mL，反應30 min;于室溫反應2 h。旋干溶劑，加CH2Cl210 mL，1 mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH 8～10，用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得6a312 mg。

以5b為原料，用類似方法合成6b。

2 結(jié)果與討論

相對于3的1H NMR譜圖[8]，5雙哌啶環(huán)上的氫向高位移方向移動，其原因是受3-位羰基拉電子效應等因素的影響；由于氨基被Boc保護，5a和5b分別在1.32和1.41處出現(xiàn)Boc特征單峰；在154.5和154.5處出現(xiàn)Bocr 羰基碳特征峰。6無論是氫譜，還是碳譜都沒有了Boc的特征峰。在5的IR譜圖中未見3 300 cm-1附近的吸收峰，而6則出現(xiàn)了仲胺N-H伸縮振動(3 300 cm-1)的特征峰。

3 結(jié)論

以N-烷基雙哌啶與Boc保護的氨基酸為原料合成出具有雙哌啶骨架的未見文獻報道的手性酰胺化合物。預期這些手性雙哌啶酰胺化合物有可能通過三個氮原子與過渡金屬配位形成剛性的過渡金屬配合物，在一些配位催化反應中顯示出較好的催化性能。

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