阿佐昔芬的合成

劉愛霞， 禹艷坤， 王 超， 冀亞飛

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院，上海 200237)

阿佐昔芬(1)是美國禮來公司繼雷洛昔芬之后開發(fā)的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，對乳腺、卵巢和子宮內(nèi)膜的雌激素受體具有強(qiáng)拮抗活性[1]；也可以使正常或低骨量的絕經(jīng)后女性的腰椎和全髖骨礦物質(zhì)密度增加，主要用于防治骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防乳腺癌。

目前，合成1的路線主要有三條：(1)禮來公司[2]以6-甲氧基苯并[b]噻吩為起始原料，經(jīng)11步反應(yīng)制得1，總收率21.7%。該路線應(yīng)用了繁瑣的羥基保護(hù)策略，硼酸化反應(yīng)溫度-60 ℃,條件苛刻，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)使用較昂貴的試劑四(三苯基膦)鈀，甲醚化反應(yīng)使用昂貴試劑碘甲烷，使得原料成本高，難有規(guī)模化應(yīng)用價(jià)值。(2)Dean等[3]以4-碘苯酚為起始原料，經(jīng)9步反應(yīng)制得1。該路線使用昂貴的碘試劑和劇毒的氰化鉀試劑，其目的主要用于合成2H，3H和13C標(biāo)記化合物，以便進(jìn)行藥理方面的研究。(3)Qin等[4]以2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(3)和3-甲氧基苯硫酚(9)為原料，經(jīng)8步反應(yīng)制得1，總收率9.2%。該路線所用原料相對易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便。

本文對路線(3)進(jìn)行工藝改進(jìn)：以4-溴苯乙酮(2)為起始原料，經(jīng)溴化、與9縮合、分子內(nèi)環(huán)合得6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩(5)；5經(jīng)溴化、氧化反應(yīng)后，與4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚(10)縮合制得關(guān)鍵中間體3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基}-6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩亞砜(7)； 7再經(jīng)還原、脫甲基、甲氧基化反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總收率24.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和EI-MS確證。

Scheme1

改進(jìn)后的合成路線和工藝避免使用苛刻的反應(yīng)條件和昂貴試劑，減少了實(shí)驗(yàn)步驟，降低了原料成本，使總收率從9．2%提高至24．3%，具有經(jīng)濟(jì)、簡便、安全、高效等特點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LC/TOP MS型質(zhì)譜儀。

10參考文獻(xiàn)[5,6]方法合成；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純，其中CH2Cl2和DMF經(jīng)無水處理。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入2 23.9 g(120 mmol),甲醇120 mL和48%氫溴酸0.5 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加溴素6.7 mL(130 mmol)的甲醇(30 mL)溶液(4.5 h);繼續(xù)反應(yīng)30 min。倒入水(300 mL)中，靜置，過濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體3 32.2 g，收率96.5%， m.p.109 ℃～110 ℃；1H NMR(CDCl3)δ: 4.41(s, 2H, CH2), 7.65(d,J=8.6 Hz, 2H， ArH), 7.86(d,J=8.6 Hz, 2H， ArH)； EI-MSm/z(%): 276(M+, 4), 183(100), 155(14)。

(2) 1-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基苯硫基)乙酮(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入氫氧化鉀6.7 g(120 mmol),水15 mL,乙醇100 mL和913.6 mL(110 mmol)，于室溫?cái)嚢?0 min;緩慢滴加3 27.8 g(100 mmol)的乙醇(160 mL)溶液(6 h);反應(yīng)30 min。減壓蒸除溶劑，殘余液用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(2×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥,脫溶得白色固體4 32.8 g，收率97.3%， m.p.75 ℃～76 ℃；1H NMR(CDCl3)δ: 3.78(s, 3H, CH3), 4.23(s, 2H, CH2), 6.78(dd,J= 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H， ArH), 6.92(s, 1H, ArH), 6.95(d,J=8.0 Hz, 1H， ArH), 7.20(t,J=8.0 Hz, 1H， ArH), 7.61(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH), 7.80(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH)； EI-MSm/z(%): 336(M+, 58), 183(100), 155(9), 138(9)。

(3)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入多聚磷酸(PPA)100 mL，攪拌下于80 ℃分四批加入4 30.0 g(89 mmol)(1 h)。升溫至95 ℃劇烈攪拌反應(yīng)2 h。傾入冰水(300 mL)中，攪拌30 min;用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和食鹽水(150 mL)，飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)，飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶得白色固體518.2 g，收率64.1%， m.p.103 ℃～104 ℃；1H NMRδ: 3.85(s, 3H, CH3), 7.07(dd,J=8.9 Hz, 2.1 Hz, 1H， ArH), 7.56(d,J=8.3 Hz, 2H， ArH), 7.66(d,J=2.1 Hz, 1H， ArH), 7.67(s, 1H, thiophene-H), 7.70(d,J=8.3 Hz, 2H， ArH), 7.74(d,J=8.9 Hz, 1H， ArH)； EI-MSm/z(%): 318(M+, 100), 303(34), 275(14), 195(16)。

(4) 3-溴-6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩亞砜(6)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 16.0 g(50 mmol)和CH2Cl2160 mL,攪拌下于室溫緩慢滴加溴素2.6 mL(51 mmol)的CH2Cl2(30 mL)溶液(1.5 h)；滴畢，反應(yīng)30 min。用CH2Cl2(50 mL)稀釋，依次用蒸餾水(100 mL)，飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體溴化產(chǎn)物(Ⅰ)19.1 g，收率96.0%， m.p.150 ℃～151 ℃。

將Ⅰ直接加入CH2Cl2(200 mL)和CF3CO2H(100 mL)中，攪拌下于室溫緩慢滴加30%H2O210.3 mL(100 mmol)，滴畢，反應(yīng)2 h。加入10%NaHSO3溶液(25 mL)，攪拌15 min；減壓蒸除溶劑，加入CH2Cl2(150 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)，分出有機(jī)相，依次用水(50 mL)，飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體6 13.1 g，收率63.3%(以5計(jì))，m.p.208 ℃～209 ℃；1H NMRδ: 3.89(s, 3H, CH3), 6.98(dd,J=8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H， ArH), 7.16(d,J=8.5 Hz, 1H， ArH), 7.37(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH), 7.51(d,J=2.3 Hz, 1H， ArH), 7.68(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH)； EI-MSm/z(%): 412(M+, 7), 396(12), 381(8), 353(3), 333(66), 305(100)。

(5) 7的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入10 4.9 g(22 mmol)和DMF 75 mL，攪拌下分四批加入氫化鈉0.6 g(24 mmol)(1 h內(nèi));加入6 8.3 g(20 mmol)，于室溫反應(yīng)3 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋后依次用水(3×50 mL)，飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得黃色固體7 10.4 g，收率93.8%， m.p.48 ℃～53 ℃；1H NMRδ: 1.37～1.38(m, 2H, CH2) , 1.48～1.50(m, 4H, CH2), 2.42(bs, 4H, CH2), 2.63(t,J=5.6 Hz， 2H， CH2), 3.85(s, 3H, CH3), 4.02(t,J=5.6 Hz， 2H, CH2), 6.91(d,J=9.0 Hz, 2H， ArH), 7.13～7.16(m, 3H, ArH), 7.28(d,J=8.5 Hz, 2H， ArH), 7.48(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH), 7.66(d,J=2.2 Hz, 1H， ArH), 7.71(d,J=8.4 Hz, 2H， ArH)； EI-MSm/z(%): 537(3), 98(100)。

(6) 3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基}-6-羥基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩(8)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入7 10.0 g(18 mmol)， CH2Cl260 mL和1 mol·L-1HCl-Et2O溶液(36 mL)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。減壓蒸除溶劑，剩余物用THF(100 mL)溶解；加入三甲基氯硅烷(TMSCl)23.0 mL(180 mmol)和三苯基磷15.0 g(57.2 mmol)，回流反應(yīng)8 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯(100 mL)后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(氯仿) ∶V(甲醇)=11 ∶1]純化得黃色油狀物。直接用CH2Cl2(30 mL)溶解后加入1 mol·L-1HCl-Et2O溶液(32.0 mL)，攪拌1 h；減壓蒸除溶劑，殘余物用CH2Cl2(150 mL)溶解，冷卻至0 ℃，緩慢滴加三溴化硼5.7 mL(60 mmol)的CH2Cl2(30 mL)溶液(1 h內(nèi));于0 ℃反應(yīng)3 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(50 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(40 mL)，飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色固體8 6.8 g，收率72.0%， m.p.80 ℃～83 ℃；1H NMRδ: 1.38(bs, 2H, CH2) , 1.50(bs, 4H, CH2), 2.37～2.38(m, 4H, CH2), 2.64(t,J=5.6 Hz， 2H, CH2), 4.02(t,J=5.6 Hz， 2H, CH2), 6.88(d,J=8.7 Hz, 1H， ArH), 6.93(d,J=8.7 Hz, 2H， ArH), 7.09(d,J=8.7 Hz, 2H， ArH), 7.22(s, 1H, ArH), 7.41(d,J=8.7 Hz, 1H， ArH), 7.48(d,J=8.2Hz, 2H， ArH), 7.67(d,J=8.2Hz, 2H， ArH), 9.64(s, 1H, OH)； EI-MSm/z(%): 523(M+, 5), 98(100)。

(7)1的合成

在壓力釜中依次加入10%的甲醇鈉/甲醇溶液19.5 g(36 mmol)， 8 6.3 g(12 mmol)，碘化亞銅0.23 g(1.2 mmol)及甲酸甲酯0.4 mL(6 mmol)，密閉壓力釜，攪拌下于110 ℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，蒸餾回收甲醇后加入乙酸乙酯(80 mL)，以5 mol·L-1醋酸調(diào)至pH 7;分出有機(jī)相，依次用水(40 mL)，飽和食鹽水(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體15.4 g，收率94.6%， m.p.120 ℃～122 ℃；1H NMRδ: 1.46(bs, 2H, CH2) , 1.66(bs, 4H, CH2), 2.37～2.39(m, 4H, CH2), 2.64(bs, 2H, CH2), 3.78(s, 3H, CH3), 4.22(bs, 2H, CH2), 6.89(bs, 1H, ArH), 6.97(bs, 2H, ArH), 7.04(bs, 2H, ArH), 7.07(bs, 2H, ArH), 7.22(s, 1H, ArH), 7.42(bs, 3H, ArH), 9.68(s, 1H, OH)； EI-MSm/z(%): 475(M+, 20), 98(100)。

2 結(jié)果與討論

在6的合成中，文獻(xiàn)[2]方法用的溴化試劑為N-溴代乙酰胺，收率95.0%；我們改用廉價(jià)的溴素作為溴化試劑，室溫反應(yīng)2 h后5完全轉(zhuǎn)化，且無苯環(huán)溴代雜質(zhì)的生成，收率96.0%。

8是由7經(jīng)還原和脫甲基兩步反應(yīng)制得，文獻(xiàn)[2]方法使用三氟化硼二甲硫醚絡(luò)合物作為脫甲基化試劑；本文改用三溴化硼作為脫甲基試劑，亦可降低原料成本，另外，用三溴化硼脫甲基還具有操作平穩(wěn)、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

8經(jīng)甲氧基化反應(yīng)合成1時(shí)，文獻(xiàn)[4]方法使用經(jīng)典的碘化亞銅-DMF反應(yīng)催化體系，收率為85%。結(jié)合該反應(yīng)特點(diǎn)，本文采用最新的甲氧基化反應(yīng)工藝[7]，以甲醇鈉-甲醇溶液為反應(yīng)試劑和溶劑，碘化亞銅-甲酸甲酯為協(xié)同催化劑制備1，該體系可以使甲氧基化反應(yīng)徹底，減少脫溴還原反應(yīng)的發(fā)生，從而提高1的收率(94.6%)。但過量的還原劑三苯基磷和反應(yīng)生成的三苯基氧磷仍需柱層析除去，這是該路線有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善的地方。

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