4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶的合成

黃嬌嬌， 張 珩， 楊藝虹, 林 晨

(武漢工程大學 綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，湖北 武漢 430073)

4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶(1)是合成治療肺動脈高壓的一線藥物波生坦(Bosentan)[1，2]的關鍵中間體，具有較大的市場價值。

對于1的合成，目前國內(nèi)還未見相關的合成文獻報道，國外文獻[3～5]僅提供了類似化合物的合成路線及其理論基礎。為此，本文在文獻[3～5]方法的基礎上進行了1的合成研究與工藝改進，以丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)鹵化、醚化制得甲氧基苯氧基丙二酸二乙酯(3)； 3與嘧啶甲脒環(huán)合、鹵代合成了1(Scheme 1),總收率37.29%，其結構經(jīng)1H NMR， IR和MS確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RY-l型熔點儀(溫度未校正)；MERCURYDLUS-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；FTIR-M1730型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；GMS-D300型質(zhì)譜儀。

N-溴代琥珀酰亞胺(NBS， >99%)和丙二酸二乙酯(>99%)，工業(yè)品，上海諾泰化工有限公司；其余所用試劑均為化學純。

1．2 合成

(1) 溴代丙二酸二乙酯(2)的合成

在三口瓶中依次加入丙二酸二乙酯24.00 g(150 mmol),四氯化碳70 mL,濃硫酸7.20 mL(135 mmol)和NBS 38.14 g(214 mmol)，攪拌下回流反應8 h。過濾，濾液用5%碳酸氫鈉溶液洗至中性;用水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除四氯化碳，收集(90～95) ℃/1.33 kPa餾分得無色液體2 33.84 g，收率94.4%。

(2) 3的合成

在三口瓶中依次加入鄰甲氧基苯酚18.6 g(150 mmol),碳酸鈉23.85 g(225 mmol)和乙腈50 mL，攪拌下緩慢滴加2 35.85 g(150 mmol),滴畢，于80 ℃反應4 h。過濾，濾液用5%鹽酸洗至中性;水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，收集(200～205) ℃/1.33 kPa餾分得無色液體3 38.66 g，收率91.4%；1H NMRδ： 6.96～7.04(m， 4H)， 5.48(s， 1H)， 4.22～4.24(m， 4H)， 3.78(s， 3H)， 1.19～1.22(t， 6H)； IRν： 2 983， 2 940， 2 839， 1 747， 1 596， 1 501， 1 257， 1 113, 1 095， 754 cm-1; MSm/z： 283.2{[M+H]+}。

(3) 5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2′-二吡啶基-4,6-二酮(4)的合成

在三口瓶中依次加入甲脒鹽酸鹽29.61 g(105 mmol), 3 15.85 g(100 mmol),甲醇鈉10.8 g(200 mmol)和無水甲醇150 mL，攪拌下于50 ℃反應11 h。減壓蒸除甲醇，剩余液加入蒸餾水500 mL，攪拌下滴加5%鹽酸，析出大量固體,過濾，濾餅干燥得淡棕色粉末4，收率73%， m.p.274 ℃～276 ℃；1H NMRδ： 12.57(m， 2H)， 9.04(s， 2H)， 7.74(t， 1H)， 7.03～7.05(q， 1H)， 6.91～6.96(m， 1H)， 6.76～6.81(m， 1H)， 6.65～6.68(q， 1H)， 3.83(s， 3H)； MSm/z： 313.1{[M+H]+}。

(4) 1的合成

在三口瓶中依次加入4 15.6 g(50 mmol),N,N-二甲基苯胺10.0 mL(80 mmol),三氯氧磷23.5 mL(250 mmol)和甲苯25 mL，攪拌下回流反應3 h。自然冷卻至室溫，倒入碎冰水中析晶，過濾，濾餅用乙醇重結晶得黃色針狀晶體1 12.79 g，收率73.3%， m.p.153 ℃～155 ℃；1H NMRδ： 9.08～9.09(d， 2H)， 7.72～7.74(t， 1H)， 7．00～7.18(m， 4H)， 3.86(s， 3H)； MSm/z： 351.1{[M+H]+}。

2 結果與討論

2．1 2的合成

在2的合成中鹵化劑用量不可太過量，否則會有二溴代副產(chǎn)物生成，而選擇不同的鹵化劑對反應收率也有很大影響(表1)。從表1可見，溴素作為鹵化劑收率偏低，可能是由于溴素活性較高，容易生成難除去二溴代副產(chǎn)物；NBS較NCS(N-氯代琥珀酰亞胺)的反應活性高，反應較完全，收率達94.4%，且反應過程中幾乎無二溴代副產(chǎn)物產(chǎn)生。最佳的鹵化劑為NBS。

表1 鹵化劑對2收率的影響*Table 1 Effect of halogenated agents on yield of 2

*反應條件同1．2(1)

2．2 3的合成

以乙腈作溶劑，碳酸鈉為催化劑，考察反應溫度對3收率的影響，結果見表2。由表2可見，常溫雖然反應也可進行，但產(chǎn)率相對較低；溫度在60 ℃～80 ℃時收率較高；但從70 ℃～80 ℃收率很難再提高。較佳的反應溫度為70 ℃。

表2 反應溫度對3收率的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on yield of 3

*反應時間4 h,其余反應條件同1．2(2)

2．3 4的合成

文獻[4]報道4的合成在常溫下進行，但實驗中我們發(fā)現(xiàn)，適當升高溫度有利于收率的提高。為了找到最佳的反應條件，考察了反應溫度和催化劑用量對4收率的影響，結果分別見表3和表4。由表3可見，50 ℃時收率最大，反應溫度大于或小于50 ℃，收率均較低。選擇50 ℃為較佳的反應溫度。在4的合成中，影響反應的主要因素是甲醇鈉的用量。實驗中我們發(fā)現(xiàn)，甲醇鈉的用量[r=n(MeONa) ∶n(3)]對反應時間的影響較大，而對收率的影響并不顯著。從表4可見，甲醇鈉的用量較少時，反應較慢，反應時間較長。當r=2．0 ∶1.0時，反應時間縮短到11 h；再增大r,反應時間影響不大。綜合經(jīng)濟因素考慮，選擇r=2．0 ∶1．0為宜。

表3 反應溫度對4收率的影響*
Table3 Effect of reaction temperature on yield of 4

反應溫度/℃354045505560收率/%60.263.465.973.068.266.7

*反應時間11 h,其余反應條件同1．2(3)

表4 甲醇鈉用量對4收率的影響*Table 4 Effect of sodium methoxide amount on yieId of 4

*反應溫度50 ℃，其余反應條件同1．2(3)

2．4 1的合成

合成1時，文獻[5]方法采用三氯氧磷既作反應原料又作溶劑，但實驗發(fā)現(xiàn)，直接用三氯氧磷作溶劑得到的產(chǎn)物顏色較深呈棕黃色，且熔距較長，雜質(zhì)較多。改用一定量的甲苯作為溶劑，減少三氯氧磷的用量，反應能順利進行，且得到的產(chǎn)物色澤較淺，呈淡黃色，產(chǎn)品熔距較短，純度較高。

4 結論

本文優(yōu)化了一條制備波生坦關鍵中間體4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-聯(lián)嘧啶的合成工藝。該工藝具有原料易得、收率較高、操作簡單、條件溫和等優(yōu)點，具有一定的工業(yè)應用前景。

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