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    試論S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展

    2017-03-04 18:56:49王蘭李步良邱志剛
    化工管理 2017年26期
    關(guān)鍵詞:吡咯烷手性乙基

    王蘭 李步良 邱志剛

    (1.江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司,江蘇淮安223002)

    (2.江蘇恒祥化學股份有限公司,江蘇如皋226500)

    試論S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展

    王蘭1李步良1邱志剛2

    (1.江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司,江蘇淮安223002)

    (2.江蘇恒祥化學股份有限公司,江蘇如皋226500)

    S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成具有廣闊的市場,本文將S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展分為化學拆分法和經(jīng)手性源不對稱合成法這兩種方法進行討論,結(jié)合它們的總收率以及成本投入等問題,對各種方法中目前存在的優(yōu)點和缺點進行分析。

    S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷;合成方法;L-脯氨酸

    左舒必利(Levosulpiride)是一種較為新型的對抗精神疾病的藥物,S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是合成這種藥物和舒托必利以及一些抗病毒藥物的重要中間體。因為這種重要性,它的市場需求量變得十分巨大,其合成方法也受到了國內(nèi)化學醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

    1 化學拆分法

    化學拆分法的合成步驟是先將相應(yīng)的外旋體N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2合成出來,進而通過手性拆分。在手性拆分中,使用的拆分劑多數(shù)是D-酒石酸。按照原料進行劃分,可分為以四氫糠醇為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷和以N-乙基吡咯烷酮為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷。

    1.1 原料為四氫糠醇

    現(xiàn)在,我國對原料為四氫糖醇的合成方法如下所述,在四氫糖醇氯代之后,與鄰苯二甲酰亞胺進行縮合,然后經(jīng)過開環(huán)-溴代反映和氨化水解反應(yīng),經(jīng)過手性拆分可以得到產(chǎn)物,這種方法的總收率是4.8%。這種方法雖然可以獲得產(chǎn)品,但是其在制作過程中需要使用大量的的二甲基甲酰胺和溴化鈉,其中溴化鈉的使用成本較高,因此,其總收率相對其他方法較低。

    針對此現(xiàn)象,在此方法上進行改進可以讓總收率提升。現(xiàn)在,我國利用四氫糠醇為原料制作S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的改進方法為,經(jīng)過氯代和氨化以及苯甲酰率保護之后,完成氯化亞砜的開環(huán)工作,在和乙胺環(huán)合之后,進行水解處理,然后進行手性拆分。這樣可以得到產(chǎn)品物,其總收率為6.6%,要高于原方法[1]。

    二者之間的不同主要是前者使用的溴化鈉被氯化亞砜取代,在價格上減少了成本的投入,但是由于處理過程中的環(huán)節(jié)較多,因此其總體成本并不算低廉,且收率依舊較低。

    1.2 原料為N-乙基吡咯烷酮

    原料為N-乙基吡咯烷酮也可以完成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成,原料通過Henry反應(yīng)和加氫還原反應(yīng)之后,利用手性差費可以得到產(chǎn)品。其總收率是8.2%。這種原料的市場價格不高,且流程共有三步,相對簡單,投入成本較為低廉,但其缺點也十分明顯,8.2%的總收率依舊很低。

    這種化學拆分法固然存在著很多缺點,但就目前來看,它已然是我國工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法。

    2 經(jīng)手性源不對稱合成法

    經(jīng)手性源不對稱合成法可以依照手性源的不同分成手性源為S-2-羥甲基吡咯烷和手性源為L-脯氨酸這兩種。

    2.1 手性源為S-2-羥甲基吡咯烷

    目前,我國對手性源為S-2-羥甲基吡咯烷來制作合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法可以概括為經(jīng)過N-乙?;吐却B氮化之后利用還原可以得到產(chǎn)品物,經(jīng)過計算,它的總收率是49%[2]。利用這種方法,雖然其總收率和化學拆分法相比有了很大的提高,但是在合成過程中所用到的氯化亞砜會經(jīng)過反應(yīng)產(chǎn)生有毒的氣體,即SO2二氧化硫,對空氣可以造成污染,且對人體存在危害。而使用中的氫化鋰鋁價格較高,因此,其投入成本同樣很高。值得注意的是,疊氮化鈉如果操作不夠規(guī)范,那么就可能產(chǎn)生爆炸,有一定的安全隱患,對操作要求較高。所以,這種手性源為S-2-羥甲基吡咯烷的合成方法需要進一步地研究和完善才能投入到大規(guī)模的生產(chǎn)之中。

    2.2 手性源為L-脯氨酸

    手性源為L-脯氨酸可以在經(jīng)過N-乙?;王B然c氨解之后,利用KBH4-CH3COOH體系可以還原合成S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,在此過程之中,需要完成兩個羰基還原亞甲基的工作,使用的KBH4還原劑較多,這樣無疑會增加反應(yīng)的經(jīng)濟投入。而在一些實驗中,可以發(fā)現(xiàn)KBH4-CH3COOH有時并不能夠完成乙基吡咯烷-2-甲酰胺的還原工作,經(jīng)過探究,發(fā)現(xiàn)這是NaBH4的活性要比KBH4強導致的。

    而同樣利用L-脯氨酸,在N-乙基化之后,通過氫化鋰鋁還原也可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,其總產(chǎn)率是48%,和前者相比,它只需要做好一個羰基的還原工作,因此,其反應(yīng)流程更為簡單,且對于還原劑的使用量較少。但氫化鋰鋁的價格要更貴一些,并沒有對反應(yīng)的經(jīng)濟投入、成本投入起到減少的作用。

    利用L-脯氨酸,在N-乙基化之后,通過氨解和NaBH4-Ti-CI4可以得到產(chǎn)品,其總收率是73%。

    通過對比,可以發(fā)現(xiàn)利用這種方法得到產(chǎn)品的總收率最高,其還原劑沒有采用LiAIH4,而是利用NaBH4-TiCI4,這樣可以減少成本的投入,但是L-脯氨酸這種原料的價格本身就不便宜,因此,并不適合工業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)。在此條件限制下,我國有研究表明同樣以L-脯氨酸作為原料,利用N,O-雙乙基化可以生成(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酸乙酯,然后通過氨-甲醇飽和溶液氨解能夠得到(S)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺,最后,利用KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系對其進行還原,進而可以得到S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷,其總收率是68.6%。在KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系中,KBH4的價格相對較低,且不會對酰胺還原效果造成不良影響,原位生成的硼烷可以直接用在化學還原反應(yīng)之中,避免了對易燃且有毒硼烷還原劑的直接利用,具有安全性,且操作較為簡單,能夠?qū)I(yè)化生產(chǎn)起到良好的適合性。

    3 結(jié)語

    綜上所述,我國對于S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展是巨大的,通過對多種合成方法的分析,可以發(fā)現(xiàn)以L-脯氨酸為原料,利用KBH4-BF3·Et2O的溶液還原體系進行合成的方法具有良好的收率,且適合工業(yè)化的生產(chǎn)。因此,對此方面進行深入研究可以讓我國的S-(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成技術(shù)更加成熟,進而提高整個化學醫(yī)藥行業(yè)的經(jīng)濟效益。

    [1] 竇曉睿,沈衛(wèi)陽,蘇欣.手性固定相高效液相色譜法測定(S)-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷中右旋異構(gòu)體[J].中南藥學,2015, 04:420-422.

    [2] 張權(quán),侯俊波,陳志衛(wèi).S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展[J].浙江化工,2016,12:17-20.

    王蘭(1976-),女,安徽泗縣人,漢族,現(xiàn)職稱:主管中藥師,學歷:本科,從事質(zhì)量管理與藥品研究工作。

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