新型雙腙基喹唑啉類衍生物的合成及其抑菌活性

安 銳， 熊啟中， 高元磊， 韓菲菲， 鮑小平

(貴州大學(xué) 精細化工研究開發(fā)中心 教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點實驗室，貴州 貴陽 550025)

喹唑啉類衍生物具有廣泛的生物活性[1～4]，目前已商品化的喹唑啉類藥物有殺菌劑氟喹唑、殺螨劑喹螨醚、抗癌藥物易瑞沙和治療高血壓藥物哌唑嗪等。腙基官能團也是一類具有很好生物活性的藥效團[5～8]，如殺蟲劑氰氟蟲腙、殺菌劑嘧菌腙和除草劑氟吡草腙中都含有腙基單元。

已有的研究表明由于活性疊加效應(yīng)的影響，含雙亞胺的化合物較相應(yīng)的單亞胺化合物具有更強的生物活性[9]。為了尋找具有更高活性的殺菌劑，本文根據(jù)活性亞單元拼接原理將雙腙基團引入到喹唑啉雜環(huán)中，設(shè)計并合成了17個新型的雙腙基喹唑啉類化合物——對(喹唑啉-4-胺基)苯乙酮芳醛雙腙(5a～5q， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR， IR， MS和元素分析表征。并初步測試了他們對小麥赤霉菌、辣椒枯萎菌和蘋果腐爛菌的抑制活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示熔點儀(溫度計未校正)；JOEL ECX-500型核磁共振儀(DMSO-d6或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent ESI-MSD Trap(VL)型質(zhì)譜儀；Elementar Vario Ⅲ型元素分析儀。

CompabcdefAr2-HOC6H4-C6H5-2-FC6H4-4-MeOC6H4-PhCHCH- 2-MeOC6H4-CompghijklAr4-NO2C6H4-2-Cl-5-NO2C6H3-2,3-Cl2C6H3-4-MeC6H4-3-MeO-4-HOC6H3-2-ClC6H4-CompmnopqAr4-ClC6H4-3-HO-4-MeOC6H3-3,4-(MeO)2C6H3-2,6-Cl2C6H3-3,4-Cl2C6H3-

Scheme1

喹唑啉-4-酮(1)[10]和4-氯喹唑啉(2)[11]參照文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 4-(對乙酰基苯胺基)喹唑啉(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 2.4 g(15 mmol),異丙醇40 mL和對氨基苯乙酮2.36 g(18 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)2 h(有大量固體生成)，冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得黃色固體3 3.8 g，收率96.3%， m.p.>250 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.62(s, 3H), 7.90(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.98(d,J=8.6 Hz, 3H), 8.09(d,J=8.6 Hz, 2H), 8.13(t,J=7.7 Hz, 1H), 8.91(d,J=8.1 Hz, 1H), 9.01(s, 1H), 11.61(s, 1H); IRν: 3 421(N-H), 1 678(C=O) cm-1。

(2) 4-(對苯乙酮腙基胺基)喹唑啉(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入31.03 g(4 mmol)，甲苯45 mL和80%水合肼1.9 mL(31 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)8 h。減壓除去大部分甲苯，有大量黃色固體析出；加入適量的水，抽濾，濾餅用水反復(fù)洗滌，干燥得黃色固體4 0.76 g，收率 70.4%， m.p.197 ℃～199 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.05(s, 3H), 6.32(s, 2H), 7.67(d,J=8.1 Hz, 3H), 7.80(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.86(d,J=8.6 Hz, 3H), 8.58(d,J=8.6 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 9.82(s, 1H); IRν： 3 361, 3 298, 3 199(N-H), 1 624 (C=N) cm-1。

(3)5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入4140 mg(0.5 mmol)，無水乙醇30 mL及水楊醛0.063 mL(0.6 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)至終點(TLC跟蹤)。減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2]分離得5a。用類似的方法合成5b～5q。

1．3 抑菌活性測試

采用菌絲生長速率法[12]測試了5a～5q對小麥赤霉菌，辣椒枯萎菌和蘋果腐爛菌的抑菌活性，并以等量的二甲基亞砜為空白對照，惡霉靈為藥劑對照，每個濃度重復(fù)3次。用下式計算抑菌率。

2 結(jié)果與討論

5的實驗結(jié)果和元素分析數(shù)據(jù)見表1，光譜數(shù)據(jù)見表2和表3，抑菌活性數(shù)據(jù)見表4。從表2和表3可見，5a～5b的N-H的伸縮振動峰在3 440 cm-1左右，亞胺C=N伸縮振動峰在1 620 cm-1左右。在1H NMR譜圖中，部分目標(biāo)化合物的CH3信號峰未出現(xiàn)，這是與DMSO-d6中殘余溶劑峰重合所致。在13C NMR譜圖中，所有目標(biāo)化合物在15左右均出現(xiàn)CH3信號峰。

在已報道的肼解反應(yīng)中多以乙醇為溶劑[13,14]，但本文在合成4時若以乙醇為溶劑則反應(yīng)副產(chǎn)物較多，后處理繁瑣；改用甲苯作溶劑后，副產(chǎn)物減少，收率由文獻的28%提高至70%。

表1 5的實驗結(jié)果與元素分析數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results and elemental analysis data of 5

*5a,5d,5e,5f,5i～5l,5n和5p用硅膠柱層析純化；5b,5c,5g,5h,5m,5o和5q用乙醇重結(jié)晶純化

表2 5的NMR數(shù)據(jù)*Table 2 NMR data of 5

續(xù)表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ5d2.56(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.97(d, J=8.1, 2H), 7.60(t, J=7.5, 2H), 7.82(t, J=8.9, 3H), 7.87(d, J=8.6, 2H), 7.92^7.96(m, 2H), 8.00(d, J=8.6, 2H), 8.44(s, 1H), 8.84(s, 1H)15.2, 55.5, 114.3, 115.3, 120.3, 121.0, 126.9, 127.7, 127.9, 129.2, 130.1, 133.2, 134.4, 139.9, 150.2, 154.9, 157.3, 158.1, 161.9, 163.95e2.46(s, 3H), 7.25(t, J=9.2, 2H), 7.38(d, J=7.5, 1H), 7.43(t, J=7.5, 2H), 7.68(d, J=7.5, 3H), 7.83(d, J=8.1, 1H), 7.90(t, J=7.5, 1H), 7.99(d, J=8.6, 2H), 8.06(d, J=9.2, 2H), 8.33(d, J=8.6, 1H), 8.62(d, J=8.0, 1H), 8.68(s, 1H), 9.98(s, 1H)15.1, 115.8, 121.9, 123.6, 126.4, 126.9, 127.7, 128.0, 128.4, 129.5, 129.9, 132.9, 133.7, 136.3, 141.8, 142.8, 150.3, 154.8, 158.1, 160.9, 163.75f3.90(s, 3H), 7.07(t, J=7.5, 1H), 7.16(d, J=8.0, 1H), 7.50(t, J=7.7, 1H), 7.69(t, J=7.5, 1H), 7.83(d, J=8.6, 1H), 7.90(t, J=7.7, 1H), 8.01(d, J=9.2, 2H), 8.06(d, J=7.5, 3H), 8.62(d, J=8.1, 1H), 8.69(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.98(s, 1H)14.7, 55.9, 112.5, 115.6, 121.3, 121.9, 122.8, 123.6, 127.0, 127.1, 127.7, 128.4, 133.0, 133.1, 133.7, 141.8, 150.3, 153.6, 154.9, 158.1, 159.1, 164.05g7.69(t, J=7.7, 1H), 7.83(d, J=8.0, 1H), 7.90(t, J=7.8, 1H), 8.03(d, J=8.6, 2H), 8.09(d, J=8.1, 2H), 8.16(d, J=7.4, 2H), 8.35(d, J=7.5, 2H), 8.62(d, J=8.1, 1H), 8.64(s, 1H), 8.70(s, 1H), 9.99(s, 1H)15.4, 115.8, 121.8, 123.6, 124.6, 127.0, 127.9, 128.5, 129.6, 132.5, 133.7, 141.0, 142.2, 148.9, 150.3, 154.8, 156.0, 158.0, 164.85h2.54(s, 3H), 7.69(t, J=7.4, 1H), 7.83(d, J=8.1, 1H), 7.90(d, J=8.7, 2H), 8.05(d, J=9.2, 2H), 8.10(d, J=8.6, 2H), 8.32(d, J=9.2, 1H), 8.62(d, J=8.6, 1H), 8.70(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.84(s, 1H), 10.00(s, 1H)15.5, 115.8, 121.8, 122.9, 123.6, 126.7, 127.0, 128.1, 128.4, 132.2, 132.3, 133.3, 133.7, 140.6, 142.4, 147.2, 150.3, 152.4, 154.8, 158.0, 165.75i2.52(s, 3H), 7.51(t, J=8.0, 1H), 7.69(t, J=7.4, 1H), 7.80^7.84(m, 2H), 7.90(t, J=7.7, 1H), 8.03(d, J=8.6, 2H), 8.09(d, J=8.6, 2H), 8.15(d, J=8.1, 1H), 8.62(d, J=8.1, 1H), 8.70(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.99(s, 1H)15.4, 108.0, 115.8, 121.8, 123.6, 127.0, 127.3, 128.0, 128.4, 129.1, 132.4, 133.0, 133.1, 133.7, 134.4, 142.2, 150.3, 153.9, 154.9, 158.0, 165.35j2.38(s, 3H), 7.29(d, J=7.5, 1H), 7.32(d, J=8.0, 2H), 7.66^7.70(m, 1H), 7.79(d, J=7.5, 2H), 7.84(s, 1H), 8.00(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.06(d, J=8.6, 2H), 8.50(s, 1H), 8.62(d, J=8.0, 1H), 8.69(s, 1H), 9.98(s, 1H)15.2, 21.7, 115.8, 121.9, 123.6, 127.0, 127.6, 128.6, 128.7, 129.7, 130.0, 132.3, 133.0, 133.7, 141.4, 150.3, 154.9, 158.1, 158.3, 163.95k2.52(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.89(d, J=8.0, 1H), 7.30(d, J=8.0, 1H), 7.50(s, 1H), 7.68(t, J=7.4, 1H), 7.83(d, J=8.0, 1H), 7.90(t, J=7.5, 1H), 7.99(d, J=9.2, 2H), 8.05(d, J=9.2, 2H), 8.43(s, 1H), 8.62(d, J=8.0, 1H), 8.68(s, 1H), 9.70(s,1H), 9.98(s, 1H)15.1, 56.1, 111.0, 115.7, 116.1, 121.9, 123.6, 123.7, 126.5, 127.0, 127.5, 128.5, 133.2, 133.7, 141.6, 142.9, 148.4, 150.3, 154.9, 158.1, 158.1, 163.35l2.53(s, 3H), 7.49(t, J=7.5, 1H), 7.54(t, J=6.9, 1H), 7.60(d, J=8.0, 1H), 7.69(t, J=6.9, 1H), 7.83(d, J=8.6, 1H), 7.90(t, J=7.7, 1H), 8.03(d, J=9.2, 2H), 8.08(d, J=9.2, 2H), 8.18(d, J=8.0, 1H), 8.62(d, J=8.0, 1H), 8.69(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.99(s, 1H)15.4, 115.8, 121.8, 123.6, 127.0, 127.9, 128.2, 128.4, 128.6, 130.6, 131.9, 132.6, 132.9, 133.7, 134.6, 142.1, 150.2, 154.0, 154.9, 158.1, 165.0

續(xù)表2

Comp1H NMR δ(J/Hz)13C NMR δ5m7.58(d, J=8.6, 2H), 7.68(t, J=7.7, 1H), 7.83(d, J=8.6, 1H), 7.89(d, J=6.9, 1H), 7.92(d, J=8.6, 2H), 8.00(d, J=9.2, 2H), 8.07(d, J=9.2, 2H), 8.54(s, 1H), 8.62(d, J=8.1, 1H), 8.69(s, 1H), 9.98(s, 1H)15.2, 115.8, 121.9, 123.6, 127.0, 127.7, 128.4, 129.5, 130.3, 130.6, 132.8, 133.7, 133.9, 135.9, 141.9, 150.3, 154.9, 158.1, 164.35n3.84(s, 3H), 7.03(d, J=8.6, 1H), 7.26(d, J=8.6, 1H), 7.43(s, 1H), 7.68(t, J=8.3, 1H), 7.83(d, J=8.2, 1H), 7.90(t, J=7.2, 1H), 7.99(d, J=8.6, 2H), 8.05(d, J=9.2, 2H), 8.41(s, 1H), 8.62(d, J=8.0, 1H), 8.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.97(s, 1H)15.1, 56.2, 112.3, 114.8, 115.8, 121.9, 122.2, 123.6, 126.9, 127.5, 127.9, 128.4, 133.2, 133.7, 141.6, 147.3, 150.3, 151.0, 154.9, 158.1, 158.5, 163.45o2.46(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.80(s, 3H), 7.04(d, J=8.6, 1H), 7.36(d, J=6.9, 1H), 7.49(s, 1H), 7.64(t, J=7.2, 1H), 7.79(d, J=8.1, 1H), 7.85(t, J=6.8, 1H), 7.95(d, J=8.6, 2H), 8.01(d, J=8.6, 2H), 8.42(s, 1H), 8.58(d, J=8.0, 1H), 8.64(s, 1H), 9.93(s, 1H) 15.2, 55.9, 56.2, 109.9, 112.0, 115.7, 121.9, 123.5, 123.6, 126.9, 127.6, 127.8, 128.4, 133.3, 133.9, 141.8, 149.5, 150.3, 151.9, 154.9, 158.0, 158.4, 163.65p2.48(s, 3H), 7.51(t, J=8.0, 1H), 7.63(d, J=8.0, 2H), 7.69(t, J=7.5, 1H), 7.84(d, J=8.6, 1H), 7.90(t, J=7.5, 1H), 8.02(d, J=8.1, 2H), 8.09(d, J=8.0, 2H), 8.59(s, 1H), 8.63(d, J=8.6, 1H), 8.70(s, 1H), 10.01(s, 1H)15.7, 115.9, 121.9, 123.6, 126.8, 127.9, 128.3, 129.8, 130.9, 132.3, 132.3, 133.7, 134.7, 142.2, 150.2, 152.8, 154.9, 158.1, 164.55q7.64(t, J=7.4, 1H), 7.74(d, J=8.6, 1H), 7.79(d, J=7.5, 1H), 7.86(t, J=6.0, 2H), 7.96(d, J=8.6, 2H), 8.03(d, J=8.2, 2H), 8.08(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.57(d, J=8.0, 1H), 8.64(s, 1H), 9.95(s, 1H)15.3, 115.8, 121.8, 123.6, 127.0, 127.8, 128.3, 128.4, 130.2, 131.7, 132.3, 132.6, 133.7, 133.8, 135.8, 142.0, 150.3, 154.9, 155.8, 158.1, 164.7

*5d以CDCl3為溶劑，其余以DMSO-d6為溶劑

表3 5的IR和ESI-MS數(shù)據(jù)Table 3 IR and ESI-MS data of 5

從表4可知，部分目標(biāo)化合物對所測真菌有一定的抑制活性。其中，5f對辣椒枯萎菌的抑制率為36%，5e對小麥赤霉菌的抑制率為38%。5e，5f，5k和5p對小麥赤霉菌的抑制率在28%～38%，但所有化合物對蘋果腐爛菌的抑制活性都很差(除5f外)。初步的構(gòu)效關(guān)系研究表明，芳環(huán)上取代基的推拉電子效應(yīng)對目標(biāo)化合物的抗菌活性沒有規(guī)律性的影響。

表4 5的抑菌活性*Table 4 Fungicidal activities of 5

*c=50 μg·mL-1

3 結(jié)論

以鄰氨基苯甲酸為起始原料，設(shè)計并合成了17個新型的雙腙基喹唑啉類衍生物。初步抗菌活性測試結(jié)果表明，部分化合物對小麥赤霉菌、辣椒枯萎菌和蘋果腐爛菌有一定的抑制活性。

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