新型多氧取代環(huán)己烯酮的合成*1

楊圣偉, 陳 熙, 李振卿, 敖桂珍, 候丙波

(蘇州大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 蘇州 215123)

紫玉盤屬植物的主要化學(xué)成分為多氧取代環(huán)己烯類、番荔枝內(nèi)酯類、黃酮類等。其中一些多氧取代環(huán)己烯類化合物具有抗腫瘤活性，且對(duì)多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用與敏感腫瘤細(xì)胞相同[1～3]。Streptomyces griseosporeus培養(yǎng)液中成分COTC及其結(jié)構(gòu)修飾物等也含有α,β-不飽和環(huán)己烯酮結(jié)構(gòu)，具有較好的抗腫瘤活性[4，5]。由于這些環(huán)己烯酮類化合物的母核上具有多個(gè)含氧取代基，其取代基的種類、構(gòu)型、位置和個(gè)數(shù)的不同，導(dǎo)致抗腫瘤活性差異。

為研究這類化合物的構(gòu)效關(guān)系，在保留環(huán)己烯酮母核的基礎(chǔ)上，本文設(shè)計(jì)了結(jié)構(gòu)全新的含有兩個(gè)手性碳的(5R,6S)-3-苯甲酰氧基亞甲基-5,6-二羥基-2-環(huán)己烯-1-酮(1)。

由于1與天然產(chǎn)物莽草酸的構(gòu)型相同，因此采用仿生學(xué)方法，利用莽草酸價(jià)格便宜、光學(xué)純度高、不易出現(xiàn)消旋現(xiàn)象等優(yōu)點(diǎn)，以莽草酸為起始原料，經(jīng)酯化、丙酮叉保護(hù)順式鄰二羥基、叔丁基二甲硅烷保護(hù)羥基、還原、羥基酯化、脫保護(hù)基、保護(hù)反式鄰二羥基、烯丙醇氧化，脫保護(hù)基共9步反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，總產(chǎn)率19.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和HR-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT5型顯微熔點(diǎn)儀;Varian Unity Inova 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Thermo Nicolet Corporation Nicolet Avatar 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 6220 LC/MSD TOF型液質(zhì)聯(lián)用儀(LC-MS)。

2～5按文獻(xiàn)[6～8]方法合成;莽草酸,成都超人植化開發(fā)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1) (3R,4S,5R)-1-苯甲酰氧亞甲基-5-叔丁基二甲基硅氧基-3,4-O,O-異丙叉-1-環(huán)己烯(6)的合成

在三頸燒瓶中依次加入5 13.97 g(44.46 mmol), CH2Cl2200 mL, Et3N 32 mL(223 mmol)和催化量DMAP(二甲氧基吡啶)，冰浴冷卻，攪拌下滴加苯甲酰氯(BzCl) 6.2 mL(53.35 mmol),滴畢,于室溫反應(yīng)4 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液100 mL,用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑: A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]分離得無(wú)色黏稠液體616.25 g，產(chǎn)率87.4%;1H NMRδ: 0.07(s, 3H, CH3), 0.10(s, 3H, CH3), 0.88(s, 9H, CH3), 1.39(s, 3H, CH3), 1.46(s, 3H, CH3), 2.14(dd,J=7.3 Hz, 16.9 Hz, 1H, CH2), 2.23(dd,J=4.4 Hz, 17.1 Hz, 1H, CH2), 3.98(dd,J=4.8 Hz, 7.1 Hz, 1H, CH), 4.04(t,J=6.2 Hz, 1H, CH), 4.65～4.70(m, 1H, CH), 4.75 (s, 2H, CH2), 5.91(t,J=1.3 Hz, 1H, =CH), 7.45 (t,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.57(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 8.05(d,J=7.20 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 064(Ar-H), 1 725(C=O), 1 658(C=C) cm-1; HR-MS: Calcd for C23H36O6Si{[M+N H4]+} 436.251 4, found 436.252 3。

(2) (3R,4S,5R)-1-苯甲酰氧亞甲基-3,4,5-三羥基-1-環(huán)己烯(7)的合成

在三頸圓底燒瓶中依次加入CH2Cl2150 mL, 6 14.67 g(35.07 mmol), 75%TFA(三氟乙酸)水溶液35 mL(430 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。用10%碳酸氫鈉溶液(約200 mL)調(diào)至pH 7,用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶3)分離得白色固體76.73 g，產(chǎn)率72.8%, m.p.75 ℃～76 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(dd,J=6.2 Hz, 17.5 Hz, 1H, CH2), 2.36(dd,J=5.0 Hz, 17.4 Hz, 1H, CH2), 3.45 (dd,J=4.1 Hz, 7.6 Hz, 1H, CH), 3.77～3.85(m, 1H, CH), 4.08～4.12(m, 1H, CH), 4.70(s, 2H, CH2), 5.67(t,J=1.4 Hz, 1H, =CH), 7.54(t,J=7.7 Hz, 2H, ArH), 7.67(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.98(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH)。

(3) (3R,4S,5R)-1-苯甲酰氧亞甲基-4,5-(2,3-二甲氧丁烷-2,3-二氧)-3-羥基-1-環(huán)己烯(8)的合成

在三頸圓底燒瓶中依次加入甲醇80 mL,73.0 g(11.3 mmol), 2,3-丁二酮2.0 mL(22.7 mmol), 催化量(±)-CSA(樟腦磺酸),三甲基原甲酸酯6.2 mL(56.8 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下回流反應(yīng)3 d。加入碳酸氫鈉10 g，攪拌5 min，過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑得黑色黏稠液體；加入飽和碳酸氫鈉溶液5 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶1)分離得白色粉末83.15 g，產(chǎn)率74.4%, m.p.56 ℃～57 ℃;1H NMRδ: 1.32(s, 3H, CH3), 1.35 (s, 3H, CH3), 2.26(dd,J=9.7 Hz, 16.2 Hz, 1H, CH2), 2.44(dd,J=6.1 Hz, 17.0 Hz, 1H, CH2), 3.27(s, 3H, OCH3), 3.28(s, 3H, OCH3), 3.65～3.70(m, 1H, CH), 4.16～4.27(m, 1H, CH), 4.32(t,J=4.5 Hz, 1H, CH), 4.75～4.85(m, 2H, CH2), 5.96(d,J=3.9 Hz, 1H, =CH), 7.45(t,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.58(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 8.05(d,J=7.3 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 468(OH), 1 721(C=O), 1 655(C=C) cm-1; HR-MS: Calcd for C20H28O8{[M+NH4]+} 396.201 7, found 396.203 0。

(4) (5R,6S)-3-苯甲酰氧亞甲基-5,6-(2,3-二甲氧丁烷-2,3-二氧)環(huán)己烯-1-酮(9)的合成

在三頸圓底燒瓶中依次加入CH2Cl280 mL和81.2 g(3.2 mmol),冰浴冷卻，劇烈攪拌下分批加入PDC(重鉻酸吡啶嗡鹽)6.0 g(15.9 mmol),加畢，逐漸升至室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)10 h。傾入冰水中，用CH2Cl2(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6 ∶1)分離得白色粉末90.61 g,產(chǎn)率52.5%, m.p.109 ℃～110 ℃;1H NMRδ: 1.34(s, 3H, CH3), 1.43(s, 3H, CH3), 2.60(dd,J=6.1 Hz, 17.0 Hz, 1H, CH2), 2.69(dd,J=9.1 Hz, 16.3 Hz, 1H, CH2), 3.27(s, 3H, OCH3), 3.32(s, 3H, OCH3), 4.22(td,J=6.1 Hz, 10.5 Hz, 1H, CH), 4.34(d,J=11.4 Hz, 1H, CH), 4.90～5.02(m, 2H, CH2), 6.20(d,J=1.2 Hz, 1H, =CH), 7.48(t,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.62(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 8.06 (d,J=7.3 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 423(OH), 1 721(C=O), 1 693(C=O), 1 622(C=C) cm-1; HR-MS: Calcd for C20H25O7{[M+H]+} 377.159 5, found 377.160 9。

(5)1的合成

在三頸圓底燒瓶中依次加入9 500 mg(1.3 mmol)的CH2Cl2(50 mL)溶液和90%TFA水溶液1.7 mL(20 mmol),攪拌下室溫反應(yīng)3 h。加入10%碳酸氫鈉水溶液20 mL，用CH2Cl2(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶2)分離得無(wú)色晶體1309 mg，產(chǎn)率90.6%, m.p.156 ℃～157 ℃;1H NMRδ: 2.61(dd,J=10.2 Hz, 18.0 Hz, 1H, CH2), 2.78(dd,J=5.4 Hz, 17.9 Hz, 1H, CH2), 3.99(td,J=5.4 Hz, 10.3 Hz, 1H, CH), 4.12(d,J=10.7 Hz, 1H, CH), 4.99(s, 2H, CH2), 6.26～6.28(m, 1H, =CH), 7.49(t,J=7.8 Hz, 2H, ArH), 7.63(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 8.07(d,J=8.1 Hz, 2H, ArH); IRν: 3 441(OH), 1 720(C=O), 1 678(C=O), 1 647(C=C) cm-1; HR-MS: Calcd for C14H15O5{[M+H]+} 263.091 4, found 263.091 9。

2 結(jié)果與討論

7的烯丙醇氧化(7→1)如果采用MnO2作氧化劑，以丙酮為溶劑，室溫下或回流條件均不反應(yīng)；以苯為溶劑，室溫下也不反應(yīng)，回流30 min時(shí)有少量產(chǎn)物，時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)物消失。可能是生成的α,β-不飽和環(huán)己烯酮進(jìn)一步氧化成芳香化合物。基于此種考慮，選擇用2,3-丁二酮選擇性保護(hù)7的反式雙羥基(7→8)，然后用合適試劑將烯丙醇的羥基氧化成酮(8→9)，再在酸性溶液中脫去4，5-反式保護(hù)基(9→1)。

用2,3-丁二酮保護(hù)7的4,5-反式雙羥基時(shí)，首先需要將2,3-丁二酮生成2,2,3,3-四甲氧基丁烷，然后在催化量(±)-CSA存在下與7反應(yīng)，該反應(yīng)有兩個(gè)產(chǎn)物。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反式羥基保護(hù)的產(chǎn)物(8)比例逐漸增加，反應(yīng)72 h得到8的產(chǎn)率最高(74.4%)。

將仲醇氧化成酮(8→9)的鉻氧化試劑比較多，但是8結(jié)構(gòu)中含有反式雙羥基的保護(hù)基團(tuán)。如果酸性太強(qiáng)，容易將保護(hù)基同時(shí)脫掉，游離出來(lái)的三個(gè)羥基可能逐步被氧化，導(dǎo)致副產(chǎn)物太多，產(chǎn)率降低，甚至得不到所需要的產(chǎn)物。因此要求反應(yīng)液不能酸性太強(qiáng)，盡量為中性。經(jīng)綜合考慮，決定采用PDC氧化。由于還有極性較小的副產(chǎn)物生成，9產(chǎn)率較低(52.5%)。

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