• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    復(fù)合溶劑選擇性純化紫杉醇的工藝研究

    2011-11-17 07:45:20甘勇軍廖家榮嚴(yán)明志張倩高宏偉胡湘南
    中國藥房 2011年23期
    關(guān)鍵詞:粗品丙酮正己烷

    甘勇軍,廖家榮,嚴(yán)明志,張倩,高宏偉,胡湘南

    (1.重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院,重慶市400016;2.四川遂寧市中醫(yī)院藥劑科,遂寧市 629000;3.重慶美聯(lián)制藥有限公司,重慶市 401122)

    復(fù)合溶劑選擇性純化紫杉醇的工藝研究

    甘勇軍1*,廖家榮2,嚴(yán)明志2,張倩2,高宏偉3,胡湘南1#

    (1.重慶醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院,重慶市400016;2.四川遂寧市中醫(yī)院藥劑科,遂寧市 629000;3.重慶美聯(lián)制藥有限公司,重慶市 401122)

    目的:研究復(fù)合溶劑選擇性純化紫杉醇的方法和工藝條件。方法:采用不同種類的溶劑在不同條件下對(duì)紫杉醇進(jìn)行精制,以高效液相色譜法測(cè)定的紫杉醇粗品含量和主要雜質(zhì)峰峰面積為指標(biāo),考察最佳的溶劑種類和工藝參數(shù)。結(jié)果:最佳工藝為純化強(qiáng)極性雜質(zhì)較高的紫杉醇,采用紫杉醇-丙酮-乙酸乙酯-正己烷(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)于-25℃冷凍24 h;純化弱極性雜質(zhì)較高的紫杉醇,采用紫杉醇-丙酮-三氯甲烷-正己烷(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)于-25℃冷凍24 h。結(jié)論:采用丙酮、正己烷分別與乙酸乙酯或三氯甲烷純化紫杉醇,對(duì)于不同極性的雜質(zhì)具有良好選擇性,可用于紫杉醇的選擇性純化。

    紫杉醇;復(fù)合溶劑;純化

    紫杉醇是從天然植物紅豆杉屬樹皮中提取的一種抗癌新藥,由于其結(jié)構(gòu)新穎,作用機(jī)制獨(dú)特,故紫杉醇的開發(fā)利用被譽(yù)為20世紀(jì)90年代抗腫瘤藥三大成就之一[1]。紫杉醇是目前世界上最有效的新型抗微管藥物,它的作用機(jī)制有別于其他抗微管藥物[2],其主要是通過刺激微管的聚合,促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管,使微管超穩(wěn)定,最終使細(xì)胞增殖停止在有絲分裂期的G2/M期[3]。

    文獻(xiàn)報(bào)道,紫杉醇可采用一種或者兩種溶劑純化,比如采用甲醇純化、甲醇與水純化、丙酮與正己烷純化等方法[4,5]。其中,甲醇純化、甲醇與水純化,對(duì)部分雜質(zhì)無效,收率不高;丙酮與正己烷純化收率高,對(duì)大部分雜質(zhì)敏感,但是對(duì)于不同極性雜質(zhì)選擇性不好。本試驗(yàn)嘗試在丙酮與正己烷溶劑體系中加入1種溶劑組成3種溶劑體系,以期達(dá)到高收率且選擇性純化紫杉醇。

    1 儀器與試藥

    Aglent 1200型高效液相色譜(HPLC)儀(美國安捷倫科技公司);Heiolph 4000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國海道爾夫旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀廠);GB1302電子天平(瑞士Mettler-Toledo有限公司);ZF-20C暗箱式三用紫外分析儀(上海驥輝科學(xué)分析儀器有限公司)。

    紫杉醇原料(重慶美聯(lián)制藥有限公司,含量:72.8%);紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品(成都杰銳科技有限公司進(jìn)口,含量≥98%,批號(hào):SOC180);甲醇為色譜純,水為純化水,甲醇、正己烷、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷等試劑均為分析純。

    2 方法

    2.1 紫杉醇粗品的制備

    取紫杉醇原料5份,各5.0 g,按表1中的溶劑種類與體積進(jìn)行純化,大量析出晶體后于-25℃冷凍12 h,抽濾,濾餅用二氯甲烷溶解,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸干,得到紫杉醇粗品。

    表1 精制紫杉醇的溶劑種類與體積Tab 1 Types and volume of solvent used for refining paclitaxel

    2.2 紫杉醇的鑒別

    2.2.1 色譜條件色譜柱:Symmetry Shield RPC18(150 mm×3.9 mm,4 μm);流動(dòng)相:甲醇-水(62∶38);流速:1.0 mL·min-1;檢測(cè)波長:227 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:10 μL。

    2.2.2 供試品和標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備 取“2.1”項(xiàng)下紫杉醇粗品和紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品各10 mg,加甲醇分別配制成濃度為0.4 mg·mL-1的供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液。

    2.2.3 紫杉醇的鑒定方法 按上述色譜條件對(duì)紫杉醇粗品進(jìn)行含量測(cè)定,HPLC圖中,紫杉醇粗品溶液的主峰保留時(shí)間應(yīng)與紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品溶液的主峰保留時(shí)間一致。

    2.2.4 紫杉醇含量和雜質(zhì)測(cè)定 按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中紫杉醇的含量;采用面積歸一化法,計(jì)算保留時(shí)間在30 min前的雜質(zhì)峰面積占總面積的百分比(簡稱純度),選取紫杉醇粗品中7個(gè)主要雜質(zhì),比較純化前、后雜質(zhì)變化情況。在此條件下先出峰的雜質(zhì)極性相對(duì)較強(qiáng),后出峰的雜質(zhì)極性相對(duì)較弱。

    2.2.5 紫杉醇收率的測(cè)定方法 按“2.2.4”項(xiàng)下含量測(cè)定方法分別測(cè)定純化前粗品含量和純化后樣品的含量,分別計(jì)算純化前和純化后的純品量,純化后的純品量與純化前紫杉醇純品量的比值,即為紫杉醇收率。

    3 結(jié)果

    3.1 紫杉醇鑒定

    取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液,按上述色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果,供試品溶液的主峰保留時(shí)間與紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品溶液的主峰保留時(shí)間一致,表明供試品溶液中含有紫杉醇成分;保留時(shí)間30 min內(nèi),供試品溶液色譜中出現(xiàn)了7個(gè)主要的雜質(zhì)峰,從左到右依次為雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G。色譜見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A.紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)品;B.供試品Fig 1 HPLC chromatograms A.paclitaxel control;B.test samples

    3.2 紫杉醇含量和收率的測(cè)定

    按“2.2.4”、“2.2.5”項(xiàng)下方法測(cè)定紫杉醇粗品含量和收率。結(jié)果,試驗(yàn)3、4、5(丙酮、正己烷體系)所得粗品含量、收率優(yōu)于試驗(yàn)1、2(甲醇體系)。紫杉醇粗品的含量和收率見圖2。

    圖2 紫杉醇粗品的含量和收率Fig 2 The content and yield of paclitaxel crude products

    3.3 紫杉醇雜質(zhì)的測(cè)定

    選取紫杉醇粗品中7個(gè)主要雜質(zhì),以純度為指標(biāo),比較純化前、后雜質(zhì)降低情況。結(jié)果,試驗(yàn)1、2(甲醇體系)對(duì)部分雜質(zhì)的純化基本無效;試驗(yàn)3、4、5(丙酮、正己烷體系)對(duì)所有雜質(zhì)的純化均有效,并且雜質(zhì)去除效果優(yōu)于試驗(yàn)1、2(甲醇體系);與試驗(yàn)3比較,試驗(yàn)4對(duì)極性較強(qiáng)的雜質(zhì)更有效,試驗(yàn)5對(duì)極性較弱的雜質(zhì)更有效。紫杉醇粗品純化后雜質(zhì)降低情況見圖3。

    圖3 紫杉醇粗品精制后雜質(zhì)降低情況Fig 3 The profiles of impurities reduction after refining taxol crude products

    3.4 工藝優(yōu)化

    由“3.2”、“3.3”試驗(yàn)結(jié)果可知,試驗(yàn)3、4、5選擇的純化體系更好,故對(duì)這幾個(gè)體系進(jìn)行優(yōu)化,以得到最佳的純化工藝。

    3.4.1 結(jié)晶溶劑比例優(yōu)化 取紫杉醇原料4份,各5.0 g,按表2的溶劑種類與比例,照“2.1”項(xiàng)下方法制備紫杉醇粗品。并按“2.2.4”、“2.2.5”項(xiàng)下方法測(cè)定紫杉醇粗品含量和收率以及雜質(zhì)變化情況(記為試驗(yàn)6、7、8、9)。結(jié)果,試驗(yàn)6、7、8、9所得粗品含量與試驗(yàn)4、5相近;試驗(yàn)6、7收率較高,試驗(yàn)8、9收率稍低;試驗(yàn)6、7相對(duì)于試驗(yàn)4,對(duì)極性較強(qiáng)的雜質(zhì)更有效,試驗(yàn)7效果最好,即隨著乙酸乙酯體積增加對(duì)極性較強(qiáng)的雜質(zhì)更有效;試驗(yàn)8、9相對(duì)于試驗(yàn)5,對(duì)極性較弱的雜質(zhì)更有效,試驗(yàn)9效果最好,即三氯甲烷體積增加對(duì)極性較弱的雜質(zhì)更有效。綜合以上情況,選擇試驗(yàn)7、9進(jìn)行純化時(shí)間和溫度的優(yōu)化。紫杉醇粗品的含量和收率見圖4;紫杉醇粗品純化后雜質(zhì)降低情況見圖5。3.4.2 純化溫度的優(yōu)化 重復(fù)表2中試驗(yàn)7、9,分別于5、-10、-25℃冷凍12 h后,抽濾,濾餅用二氯甲烷溶解,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸干,得到紫杉醇粗品,并按“2.2.4”、“2.2.5”項(xiàng)下方法測(cè)定紫杉醇粗品含量和收率以及雜質(zhì)變化情況。結(jié)果,溫度變化后,試驗(yàn)7、9得到的粗品含量變化不大,低溫條件下收率較高,在-25℃下收率最高;低溫條件下某些雜質(zhì)有所增多,但變化不明顯。綜合收率以及雜質(zhì)情況,選擇最佳的純化溫度為-25℃。紫杉醇粗品的含量和收率見圖6;紫杉醇粗品純化后雜質(zhì)降低情況見圖7。

    表2 精制紫杉醇的溶劑種類與比例Tab 2 Types and volume of solvent used for refining paclitaxel

    圖4 紫杉醇粗品的含量和收率Fig 4 The content and yield of paclitaxel crude products

    圖5 紫杉醇粗品精制后雜質(zhì)降低情況Fig 5 The profiles of impurities reduction after refining paclitaxel crude products

    圖6 紫杉醇粗品的含量和收率Fig 6 The content and yield of paclitaxel crude products

    圖7 紫杉醇粗品精制后雜質(zhì)降低情況Fig 7 The profiles of impurities reduction after refining paclitaxel crude products

    3.4.3 時(shí)間的優(yōu)化 重復(fù)表2中試驗(yàn)7、9,分別于-25℃冷凍8、12、24 h后,抽濾,濾餅用二氯甲烷溶解,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸干,得到紫杉醇粗品,并按“2.2.4”、“2.2.5”項(xiàng)下方法測(cè)定紫杉醇粗品含量和收率以及雜質(zhì)變化情況。結(jié)果,冷凍時(shí)間變化后,試驗(yàn)7、9得到的粗品含量變化不大,長時(shí)間冷凍條件下收率較高,冷凍24 h收率最高;隨著純化時(shí)間的增加,雜質(zhì)有所增加,因此選擇最佳純化時(shí)間為24 h。紫杉醇的含量和收率見圖8;紫杉醇粗品純化后雜質(zhì)降低情況見圖9。

    4 討論

    在《美國藥典》中,紫衫醇含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定是用甲醇、乙腈和水3項(xiàng)體系,梯度洗脫。筆者試驗(yàn)中采用過的色譜柱,以甲醇和水體系即能將所有的雜質(zhì)分開;同時(shí),測(cè)定紫杉醇的含量與雜質(zhì)的方法與《美國藥典》采用的方法基本相同,說明本方法適用于本品的含量和雜質(zhì)測(cè)定。在此體系中,紫杉醇出峰時(shí)間在8.5 min左右,幾乎所有的雜質(zhì)均在30 min(紫杉醇主峰保留時(shí)間的3.5倍)內(nèi)出峰,故文中討論的均是30 min以前的色譜峰,且筆者采集5倍主峰保留時(shí)間,以便所有的雜質(zhì)都能檢測(cè)到。

    圖8 紫杉醇粗品的含量和收率Fig 8 The content and yield of paclitaxel crude products

    圖9 紫杉醇粗品精制后雜質(zhì)降低情況Fig 9 The profiles of impurities reduction after refining paclitaxel crude products

    按照反相色譜柱的一般規(guī)律,紫杉醇峰前的雜質(zhì)一般認(rèn)為比紫杉醇的極性大,紫杉醇峰后的雜質(zhì)比紫杉醇極性小。因此,文中將紫杉醇雜質(zhì)劃分為極性強(qiáng)的雜質(zhì)和極性弱的雜質(zhì)。

    復(fù)合溶劑純化紫杉醇最佳工藝條件為對(duì)于強(qiáng)極性雜質(zhì)較高的紫杉醇純化,采用紫杉醇-丙酮-乙酸乙酯-正己烷(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)系統(tǒng),于-25℃冷凍24 h;對(duì)于弱極性雜質(zhì)較高的紫杉醇純化,采用紫杉醇-丙酮-三氯甲烷-正己烷(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)系統(tǒng),于-25℃冷凍24 h。此工藝析晶速度較快,溶劑易揮發(fā),操作時(shí)應(yīng)注意控制溫度、攪拌速度、溶劑體積以及滴加速度。含量為72.8%的紫杉醇原料經(jīng)丙酮-三氯甲烷-正己烷、丙酮-乙酸乙酯-正己烷、丙酮-正己烷純化,得到紫杉醇成品,含量為99.6%,純度為99.8%,最大單個(gè)雜質(zhì)0.05%,熔點(diǎn)219~221℃。

    [1] 張恩娟,張 昭,陳湘潘.紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)研究概況[J].中國藥房,1999,10(4):187.

    [2] 程玉龍,莊永志.紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療Ⅲb期和Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國藥房,2003,14(10):612.

    [3] 唐躍年,陳 穎,孫朝榮,等.紫杉醇靜脈輸注的注意事項(xiàng)[J].中國藥房,2006,17(12):946.

    [4] 閻家麒.紫杉醇提取純化工藝[J].中國醫(yī)藥雜志,1996,27(12):531.

    [5] 李春斌.東北紅豆杉紫杉醇的提取純化與HPLC檢測(cè)[J].大連民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,7(5):22.

    Selective Purification Study of Paclitaxel with Complex Solvents

    GAN Yong-jun,HU Xiang-nan(Institute of Life Sciences,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)
    LIAO Jia-rong,YAN Ming-zhi,ZHANG Qian(Dept.of Pharmacy,Suining Municipal Hospital of TCM,Suining 629000,China)
    GAO Hong-wei(Chongqing United Pharmaceuticals Co.,Ltd.,Chongqing 401122,China)

    OBJECTIVE:To study the selective purification study of paclitaxel with complex solvents.METHODS:The paclitaxel was refined using different types of solvents under different conditions.The best solvent types and process parameters were obtained from HPLC detection of paclitaxel content and the main impurity peak area as index.RESULTS:The optimal technology was to purify strongly polar paclitaxel with high impurity,paclitaxel-acetone-ethyl acetate-n-hexane(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)were frozen at-25 ℃for 24 h;to purify weak polar paclitaxel with high impurity,paclitaxel-acetone-chloroform-n-hexane(1 g∶8 mL∶6 mL∶7 mL)were frozen at-25 ℃ for 24 h.CONCLUSION:The uses of acetone or n-hexane and ethyl acetate or chloroform were refined for different polar impurities with good selectivity,and it can be used for the selective purification of paclitaxel.

    Paclitaxel;Complex solvents;Purify

    R284.2;R943

    A

    1001-0408(2011)23-2145-03

    *助理研究員,碩士。研究方向:藥物化學(xué)。電話:023-68485161。E-mail:cqjy0708@126.com

    #通訊作者:副教授,碩士研究生導(dǎo)師。研究方向:藥物化學(xué)。電話:023-66729212。E-mail:huxiangnan62@126.com

    2011-03-10

    2011-04-10)

    猜你喜歡
    粗品丙酮正己烷
    正己烷在不同硅鋁比HZSM-5分子篩上吸附的分子模擬研究
    利用廢舊輪胎橡膠顆粒吸附VOCs的研究
    溶劑解析氣相色譜法對(duì)工作場(chǎng)所空氣中正己烷含量的測(cè)定
    化工管理(2020年26期)2020-10-09 10:05:16
    正己烷-乙酸乙酯共沸物萃取精餾工藝模擬研究
    山東化工(2019年2期)2019-02-21 09:29:32
    抗氧化紫球藻胞外多糖酶解物制備工藝優(yōu)化
    冷凍丙酮法提取山核桃油中的亞油酸和亞麻酸
    食品界(2016年4期)2016-02-27 07:37:06
    橡膠硫化促進(jìn)劑TBBS制備方法
    乙酰丙酮釹摻雜聚甲基丙烯酸甲酯的光學(xué)光譜性質(zhì)
    針對(duì)乙酰吉他霉素的工藝研究
    PVA膜滲透汽化分離低濃度丙酮/水溶液的實(shí)驗(yàn)研究
    又紧又爽又黄一区二区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 大型av网站在线播放| 麻豆国产av国片精品| 日韩欧美在线二视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 日本五十路高清| 一进一出好大好爽视频| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 中文字幕最新亚洲高清| 手机成人av网站| 亚洲真实伦在线观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 人成视频在线观看免费观看| 欧美一级毛片孕妇| 成人精品一区二区免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 18美女黄网站色大片免费观看| 女人被狂操c到高潮| 丁香六月欧美| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 欧美一级a爱片免费观看看 | bbb黄色大片| 最新美女视频免费是黄的| 少妇熟女aⅴ在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲av美国av| 在线观看午夜福利视频| 特大巨黑吊av在线直播| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜福利高清视频| 99在线人妻在线中文字幕| 国模一区二区三区四区视频 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品人妻少妇| 视频区欧美日本亚洲| 久9热在线精品视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 又黄又粗又硬又大视频| 国产成人系列免费观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 99久久精品国产亚洲精品| 中文字幕久久专区| 午夜两性在线视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品免费久久久久久久清纯| 中出人妻视频一区二区| 欧美性长视频在线观看| av国产免费在线观看| a级毛片a级免费在线| 国产精华一区二区三区| 一级毛片女人18水好多| 妹子高潮喷水视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久久国产成人免费| 久久人妻av系列| 欧美日韩精品网址| 久久天堂一区二区三区四区| 国产成人影院久久av| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美av亚洲av综合av国产av| 90打野战视频偷拍视频| 99热6这里只有精品| 国产99久久九九免费精品| av免费在线观看网站| 波多野结衣高清作品| 午夜亚洲福利在线播放| www.精华液| 色老头精品视频在线观看| 丁香欧美五月| www国产在线视频色| 一本综合久久免费| 欧美在线黄色| 亚洲五月天丁香| 亚洲欧美精品综合久久99| 一本综合久久免费| 丁香欧美五月| 欧美zozozo另类| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产午夜精品论理片| 此物有八面人人有两片| av在线天堂中文字幕| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产午夜精品论理片| 国产三级在线视频| 亚洲七黄色美女视频| 国产69精品久久久久777片 | 男女午夜视频在线观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 免费看日本二区| 又黄又粗又硬又大视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| cao死你这个sao货| 黄色丝袜av网址大全| 午夜激情av网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久精品成人免费网站| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲全国av大片| 十八禁网站免费在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品永久免费网站| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲av成人av| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 波多野结衣巨乳人妻| 成人国产一区最新在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 一进一出抽搐动态| 岛国在线观看网站| 美女黄网站色视频| 国产成人aa在线观看| 99国产精品99久久久久| 日韩欧美国产一区二区入口| 免费观看人在逋| 亚洲一区高清亚洲精品| 在线国产一区二区在线| 亚洲国产看品久久| 久久久久九九精品影院| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久久水蜜桃国产精品网| 一级作爱视频免费观看| 人人妻人人看人人澡| 男人舔女人的私密视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 一本大道久久a久久精品| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产成年人精品一区二区| 日韩欧美三级三区| 国产高清有码在线观看视频 | 国产乱人伦免费视频| 久久亚洲精品不卡| 午夜福利视频1000在线观看| 一本综合久久免费| 国产高清视频在线观看网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 中文亚洲av片在线观看爽| 天堂√8在线中文| 国产日本99.免费观看| 婷婷亚洲欧美| 久久精品综合一区二区三区| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 日本一本二区三区精品| 国产精品影院久久| 日韩高清综合在线| 中文资源天堂在线| 黄色女人牲交| x7x7x7水蜜桃| 久久久久久久久中文| 少妇熟女aⅴ在线视频| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩欧美 国产精品| 亚洲国产看品久久| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲黑人精品在线| 久久国产精品人妻蜜桃| 少妇人妻一区二区三区视频| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品第一国产精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 午夜福利在线观看吧| 国内精品久久久久精免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 人成视频在线观看免费观看| www.熟女人妻精品国产| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品国产高清国产av| 神马国产精品三级电影在线观看 | 成人av在线播放网站| 桃色一区二区三区在线观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 变态另类丝袜制服| 女警被强在线播放| 久久国产精品人妻蜜桃| av中文乱码字幕在线| 久久久久久大精品| x7x7x7水蜜桃| 老司机深夜福利视频在线观看| 在线免费观看的www视频| 国模一区二区三区四区视频 | 亚洲人与动物交配视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品 国内视频| 欧美zozozo另类| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 狠狠狠狠99中文字幕| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产三级在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 99久久精品热视频| 午夜福利18| 1024香蕉在线观看| 亚洲九九香蕉| 中文字幕最新亚洲高清| 香蕉久久夜色| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久婷婷成人综合色麻豆| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美乱色亚洲激情| 十八禁人妻一区二区| 91国产中文字幕| 青草久久国产| 少妇的丰满在线观看| 99热这里只有是精品50| 国产探花在线观看一区二区| 免费观看精品视频网站| 亚洲人成网站高清观看| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产亚洲av高清不卡| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 在线永久观看黄色视频| 麻豆国产97在线/欧美 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美日韩乱码在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜激情av网站| 草草在线视频免费看| 国产精品 国内视频| 国产高清videossex| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 两人在一起打扑克的视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩欧美精品v在线| 色噜噜av男人的天堂激情| 一夜夜www| 免费一级毛片在线播放高清视频| 午夜福利在线在线| 精品久久久久久久末码| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 村上凉子中文字幕在线| 我要搜黄色片| 午夜福利成人在线免费观看| 在线观看66精品国产| 欧美黑人精品巨大| 国模一区二区三区四区视频 | 国产区一区二久久| 久久婷婷成人综合色麻豆| 久久久久久国产a免费观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲专区字幕在线| 村上凉子中文字幕在线| 99精品久久久久人妻精品| 麻豆一二三区av精品| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 日本a在线网址| 午夜老司机福利片| 国产精品国产高清国产av| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 黑人欧美特级aaaaaa片| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久久久九九精品影院| 色播亚洲综合网| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜激情福利司机影院| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 操出白浆在线播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产伦在线观看视频一区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 妹子高潮喷水视频| 成人亚洲精品av一区二区| 老司机福利观看| 正在播放国产对白刺激| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产视频内射| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产免费男女视频| 午夜两性在线视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产男靠女视频免费网站| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲人成77777在线视频| 国产成人欧美在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 九色成人免费人妻av| 麻豆国产av国片精品| 性欧美人与动物交配| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲av美国av| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 12—13女人毛片做爰片一| 国产在线观看jvid| 久久天堂一区二区三区四区| 露出奶头的视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧美黑人巨大hd| 成年人黄色毛片网站| 日本在线视频免费播放| 日韩中文字幕欧美一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 老司机午夜福利在线观看视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产野战对白在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美乱妇无乱码| 波多野结衣巨乳人妻| www.自偷自拍.com| 午夜精品久久久久久毛片777| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品久久久av美女十八| 青草久久国产| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 90打野战视频偷拍视频| 色av中文字幕| 久久久久久人人人人人| 亚洲黑人精品在线| 窝窝影院91人妻| 男女床上黄色一级片免费看| 成年免费大片在线观看| 久久精品91蜜桃| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久久久久久午夜电影| av福利片在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| av片东京热男人的天堂| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲色图av天堂| 波多野结衣高清无吗| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 色在线成人网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 日韩有码中文字幕| 国内精品久久久久精免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产成人av激情在线播放| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品国产高清国产av| 波多野结衣高清无吗| 老汉色av国产亚洲站长工具| 日韩高清综合在线| 日本在线视频免费播放| 国产伦在线观看视频一区| 日韩免费av在线播放| 88av欧美| 午夜福利视频1000在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产精品 欧美亚洲| 999精品在线视频| 哪里可以看免费的av片| 亚洲男人的天堂狠狠| av在线播放免费不卡| 亚洲成av人片免费观看| 一本综合久久免费| 亚洲精品美女久久av网站| 国产日本99.免费观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 给我免费播放毛片高清在线观看| 搞女人的毛片| 亚洲国产看品久久| 久久久国产成人免费| 午夜福利高清视频| 俺也久久电影网| 搡老熟女国产l中国老女人| 制服丝袜大香蕉在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲国产精品sss在线观看| 91国产中文字幕| 三级国产精品欧美在线观看 | 在线观看日韩欧美| 精品福利观看| 成在线人永久免费视频| netflix在线观看网站| 88av欧美| 99热这里只有精品一区 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩欧美 国产精品| 1024视频免费在线观看| 在线观看舔阴道视频| 性色av乱码一区二区三区2| 日本一本二区三区精品| 精华霜和精华液先用哪个| 成人av在线播放网站| 此物有八面人人有两片| 成人手机av| 国产免费男女视频| 亚洲国产欧美人成| 久久久久久久久中文| 久久中文看片网| 99久久精品国产亚洲精品| 麻豆成人av在线观看| 十八禁人妻一区二区| 超碰成人久久| 国产精品日韩av在线免费观看| 日韩有码中文字幕| 国产av在哪里看| 久久午夜亚洲精品久久| 一级黄色大片毛片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 最好的美女福利视频网| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久人妻av系列| 国产av不卡久久| 日日爽夜夜爽网站| 天天添夜夜摸| 精品日产1卡2卡| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久国产精品人妻蜜桃| videosex国产| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久久久久久午夜电影| 正在播放国产对白刺激| 色综合亚洲欧美另类图片| 日本一本二区三区精品| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品久久久人人做人人爽| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产av一区二区精品久久| 最新美女视频免费是黄的| 中文字幕av在线有码专区| 99热这里只有精品一区 | 日本一二三区视频观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美av亚洲av综合av国产av| a在线观看视频网站| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲片人在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 最近在线观看免费完整版| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲全国av大片| 欧美性猛交黑人性爽| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 嫁个100分男人电影在线观看| 精品第一国产精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 精品免费久久久久久久清纯| 91九色精品人成在线观看| 九九热线精品视视频播放| 一级毛片女人18水好多| 丁香欧美五月| 亚洲欧美激情综合另类| 国产黄片美女视频| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲成人久久爱视频| 久久久久久久久中文| 亚洲欧美日韩无卡精品| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 两个人的视频大全免费| 国产精品av久久久久免费| 人妻久久中文字幕网| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成年女人毛片免费观看观看9| 全区人妻精品视频| 90打野战视频偷拍视频| 久久伊人香网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久久国产精品麻豆| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品免费视频内射| 99在线人妻在线中文字幕| 中出人妻视频一区二区| 久久国产精品影院| 国产午夜精品久久久久久| x7x7x7水蜜桃| 亚洲av五月六月丁香网| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 免费在线观看日本一区| 中文亚洲av片在线观看爽| 99久久精品热视频| 最近在线观看免费完整版| 一级毛片高清免费大全| 中文亚洲av片在线观看爽| 男人舔女人下体高潮全视频| 丝袜人妻中文字幕| 最新美女视频免费是黄的| 久久久久久九九精品二区国产 | 亚洲专区字幕在线| 久久久水蜜桃国产精品网| 一本大道久久a久久精品| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲男人的天堂狠狠| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美黄色淫秽网站| 欧美不卡视频在线免费观看 | 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美中文综合在线视频| 免费在线观看影片大全网站| 制服丝袜大香蕉在线| 99精品久久久久人妻精品| 一区二区三区国产精品乱码| 五月伊人婷婷丁香| 高清毛片免费观看视频网站| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲美女黄片视频| 亚洲精华国产精华精| 一级毛片精品| 午夜福利18| 99riav亚洲国产免费| 一级毛片精品| 一区福利在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲av成人av| 91麻豆av在线| 老汉色∧v一级毛片| 99国产精品一区二区蜜桃av| 久久久久精品国产欧美久久久| 欧美性猛交黑人性爽| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品美女久久av网站| 日本一本二区三区精品| 久久精品国产清高在天天线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩欧美三级三区| 99热这里只有是精品50| 男女之事视频高清在线观看| 激情在线观看视频在线高清| 搡老妇女老女人老熟妇| 男男h啪啪无遮挡| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲自拍偷在线| 国内精品久久久久久久电影| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日本一本二区三区精品| 亚洲精品粉嫩美女一区| 婷婷丁香在线五月| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产精品九九99| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品 国内视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 十八禁人妻一区二区| 国产在线观看jvid| 精品久久蜜臀av无| 久久久久亚洲av毛片大全| 老鸭窝网址在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产精品久久久av美女十八| 老司机福利观看| 91成年电影在线观看| 看片在线看免费视频| 国产黄色小视频在线观看| 两个人的视频大全免费| 免费在线观看亚洲国产| 午夜免费成人在线视频| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产黄a三级三级三级人| 国内精品久久久久精免费| 亚洲精品中文字幕一二三四区| av免费在线观看网站| 久久性视频一级片| av欧美777| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲av美国av| 老司机在亚洲福利影院| 99riav亚洲国产免费| 亚洲国产高清在线一区二区三| 成人亚洲精品av一区二区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99热这里只有精品一区 | 成人一区二区视频在线观看| 国产精品 国内视频| 久久国产精品影院| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产成人精品久久二区二区91| 搡老熟女国产l中国老女人|