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    氟比洛芬干混懸劑的制備及其質(zhì)量控制

    2011-11-17 07:45:24陳瑩王碩劉雅靜馮婉玉
    中國藥房 2011年21期
    關(guān)鍵詞:懸劑比洛分散性

    陳瑩,王碩,劉雅靜,馮婉玉#

    (1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽市110001;2.齊魯制藥有限公司藥物研究院,濟南市 250100)

    氟比洛芬干混懸劑的制備及其質(zhì)量控制

    陳瑩1*,王碩2,劉雅靜1,馮婉玉1#

    (1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,沈陽市110001;2.齊魯制藥有限公司藥物研究院,濟南市 250100)

    目的:制備氟比洛芬干混懸劑并建立其質(zhì)量控制方法。方法:以羥丙基甲基纖維素為助懸劑制備氟比洛芬干混懸劑,考察制劑的沉降體積比、再分散性、形態(tài)、粒徑分布、黏度等,采用高效液相色譜法測定制劑中主藥的含量,并考察了制劑在40℃、75%濕度的條件下放置6個月的穩(wěn)定性。結(jié)果:氟比洛芬干混懸劑沉降體積比平均值不低于0.90,再分散性好;呈顆粒狀,大小均勻,粒徑分布主要集中在3~5 μm(75%以上),黏度為59 mPa·s,流動性良好;6批樣品標(biāo)示含量平均值為99.66%;制劑放置6個月各檢測指標(biāo)無明顯變化。結(jié)論:所制氟比洛芬干混懸劑工藝簡單、可行、重現(xiàn)性好,且性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

    氟比洛芬;干混懸劑;制備;質(zhì)量控制;高效液相色譜法;穩(wěn)定性

    氟比洛芬(Flubiprofen)是英國布茲公司開發(fā)的一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,在芳基丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥中作用最強且副作用較小[1],臨床上廣泛用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及強直性脊柱炎的治療。國內(nèi)、外開發(fā)的氟比洛芬劑型目前有片劑、膠囊劑、栓劑、注射劑、軟膏劑等[2,3]。近年來氟比洛芬的市場銷售額不斷上升,具有較大的市場前景。氟比洛芬口服吸收迅速,同時對胃腸道具有一定的刺激作用,但若制成混懸劑后顆粒分布均勻,在腸胃分布面積大,可減少對腸道的局部刺激性,減少胃排空速率的影響,從而減小個體差異,同時也可避免片劑、膠囊劑難吞服的缺點。

    干混懸劑(Dry suspension)[4]是在混懸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新劑型,是將難溶性固體藥物與助懸劑等輔料混合制成的固體制劑,臨用前加入定量的溶劑形成混懸液,使藥物微粒分散在液體介質(zhì)中形成的一種非均相分散體系。干混懸劑不僅具有混懸劑的優(yōu)點同時以固體形式保存藥物,因此不但攜帶方便還可提高制劑的化學(xué)穩(wěn)定性[5~8]。為此,筆者以常用的高分子材料作為助懸劑,制備了氟比洛芬干混懸劑,并對其混懸特點,如沉降體積比、再分散性及穩(wěn)定性等進行了研究,同時建立了高效液相色譜(HPLC)法測定制劑中氟比洛芬的含量。

    1 儀器與試藥

    Hydro 2000激光散射儀(英國馬爾文公司);NDJ-1旋轉(zhuǎn)式黏度計(上海恒平科學(xué)儀器有限公司);JNOEC XS-212-103生物顯微鏡(南京江南光電股份有限公司)。

    氟比洛芬原料(上海三維制藥有限公司,批號:050722,含量:99.2%);氟比洛芬標(biāo)準(zhǔn)品(中國藥品生物制品檢定所,批號:100725-200401,含量:99.8%);氟比洛芬干混懸劑(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部自制,批號:090611~090616共6批,規(guī)格:100 mg∶2.8 g);羥丙基甲基纖維素(HMPC,上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司);乳糖、甘露醇、蔗糖均為藥用規(guī)格;乙腈、甲醇均為色譜純,其余試劑均為分析純。

    2 處方與制備

    2.1 處方

    氟比洛芬100 g,HPMC 54 g,乳糖340 g,蔗糖900 g,甘露醇1 400 g,檸檬香精16 g,制成1 000袋。

    2.2 制備

    將氟比洛芬原料、HPMC、乳糖、甘露醇、蔗糖置于60℃下預(yù)干燥3 h,再粉碎過100目篩。其中HPMC為助懸劑,乳糖、甘露醇、蔗糖為填充劑,檸檬香精為矯味劑。稱取乳糖340 g、蔗糖900 g、甘露醇1 400 g混合均勻,另將氟比洛芬100 g、HPMC 54 g混合均勻后,按處方量等量遞加稀釋法加至混合填充劑中,經(jīng)充分混合,18目篩制粒,置于60℃烘箱中干燥,18目篩整粒同時噴灑0.6%檸檬香精并混合均勻,用復(fù)合鋁膜包裝制得每袋含主藥100 mg的氟比洛芬干混懸劑。

    3 質(zhì)量控制

    3.1 性狀

    本品為類白色顆?;蚍勰瑲夥枷?,味甜。

    3.2 鑒別

    在“3.6”項下,氟比洛芬干混懸劑供試品溶液與氟比洛芬標(biāo)準(zhǔn)品溶液的保留時間一致。

    3.3 檢查

    取3批氟比洛芬干混懸劑(批號:090613、090614、090615),參照《中國藥典》2010年版二部附錄[4],進行相關(guān)項目檢查。

    3.3.1 干燥失重。參照《中國藥典》2010年版二部附錄[4]檢查,結(jié)果氟比洛芬干混懸劑減失重量不超過2.0%。3批樣品干燥失重測定結(jié)果均符合規(guī)定。

    3.3.2 重量差異。參照《中國藥典》2010年版二部附錄[4]檢查制劑重量差異,結(jié)果3批樣品均符合規(guī)定。

    3.3.3 沉降體積比。取氟比洛芬干混懸劑1.0 g,加水50 mL,充分振搖,分散均勻后置于具塞刻度量筒中,記錄混懸液的開始高度H0;靜置3 h,記錄混懸物的最終高度H,計算沉降體積比F=H/H0。F應(yīng)不低于0.90,F(xiàn)越大,表明混懸劑越穩(wěn)定。結(jié)果,3批樣品的F值分別為0.92、0.92、0.91,符合規(guī)定。

    3.3.4 再分散性。將已放置數(shù)日的沉降混懸液置于100 mL量筒中,將量筒旋轉(zhuǎn)倒置180°,倒轉(zhuǎn)1次,停留5 s,計為振搖1次。記錄再分散所需要轉(zhuǎn)動的次數(shù),以“好”、“良好”、“一般”、“差”進行評價,考察制劑體系的穩(wěn)定性和再分散性。其中以不超過12次即發(fā)生均勻分散的為“好”;需要12~60次發(fā)生均勻分散的為“良好”;超過60次,但仍可均勻分散的為“一般”;無法均勻分散的為“差”。結(jié)果,測得3批樣品的再分散性均為“好”(《中國藥典》未對本項目進行控制,但為考察干混懸劑的特性,體現(xiàn)其具有再分散的特點,在此將本項目列入檢查指標(biāo))。

    3.4 氟比洛芬干混懸劑的形態(tài)及粒徑

    采用顯微鏡觀察混懸劑的形態(tài)。結(jié)果,干混懸劑呈顆粒狀,大小均勻。以激光散射儀測定粒徑分布。結(jié)果,粒徑3~5 μm的顆粒相對體積之和在75%以上,具體粒徑分布見圖1。

    圖1 粒徑分布圖Fig 1 Distribution of particle size

    3.5 氟比洛芬干混懸劑黏度及其流變性能

    在不同剪切速度下,用旋轉(zhuǎn)式黏度計測定室溫條件下混懸劑的剪切應(yīng)力,并分別作流變數(shù)據(jù)曲線。結(jié)果,氟比洛芬干混懸劑黏度為59 mPa·s,流變性能曲線見圖2。

    圖2 流變性能曲線Fig 2 Curves of suspension rheology

    由圖2可見,氟比洛芬干混懸劑為假塑性流體,流動性良好。

    3.6 含量測定

    3.6.1 色譜條件。色譜柱:Kromasil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.01 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液=55∶45(磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0);檢測波長:265 nm;流速:1.0 mL·min-1;柱溫:40 ℃;進樣量:20 μL。

    3.6.2 系統(tǒng)適用性試驗。精密稱取氟比洛芬標(biāo)準(zhǔn)品適量,按照“3.6.3”項下方法制成標(biāo)準(zhǔn)品溶液,同時按照處方比例制備不含主藥的空白輔料,取其及干混懸劑供試品同標(biāo)準(zhǔn)品溶液制備方法制備成溶液,進樣分析。結(jié)果,氟比洛芬保留時間約為7.1 min,主峰與雜質(zhì)分離度大于3.0。在此條件下,理論板數(shù)按氟比洛芬色譜峰計算不低于3 000,空白輔料在氟比洛芬色譜峰處無干擾峰存在。色譜見圖3。

    圖3 高效液相色譜圖A.標(biāo)準(zhǔn)品;B.供試品;C.空白輔料;1.氟比洛芬Fig 3 HPLC chromatograms A.reference substance;B.sample;C.blank excipient;1.flubiprofen

    3.6.3 線性試驗。精密量取標(biāo)準(zhǔn)品約50 mg,置于50 mL容量瓶中以甲醇超聲溶解定容。精密量取該溶液1.0、2.0、5.0、10.0、15.0、20.0 mL分別置于20 mL容量瓶中,以甲醇定容至刻度。各進樣20 μL,記錄色譜。以峰面積(A)對濃度(c)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,回歸方程為A=1.331 4c+8.341 3(r=0.999 8)。結(jié)果表明,氟比洛芬檢測濃度線性范圍為52.3~1 046.5 μg·mL-1。3.6.4 回收率試驗。精密稱取已知含量的樣品(批號:090612)0.5 g共9份,分別加入相當(dāng)于樣品含量80%、100%、120%的氟比洛芬標(biāo)準(zhǔn)品各3份,進樣、測定,計算含量,結(jié)果平均回收率為99.77%,詳見表1。

    3.6.5 精密度試驗。精密量取供試品溶液適量,分別于同日及不同日各重復(fù)進樣6次,結(jié)果日內(nèi)、日間RSD分別為0.54%、0.78%,表明本法精密度良好。

    表1 回收率試驗結(jié)果(n=9)Tab 1Result of recovery tests(n=9)

    3.6.6 樣品含量測定。精密稱取樣品1.0 g,置于100 mL容量瓶中,以甲醇溶解并稀釋至刻度,超聲提取15 min,以0.45 μm微孔濾膜過濾,續(xù)濾液作為樣品溶液。另取氟比洛芬標(biāo)準(zhǔn)品適量,以甲醇溶解定容制成1 mg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)品溶液。精密量取上述2種溶液各20 μL,分別進樣,按外標(biāo)法以峰面積計算含量。結(jié)果,6批樣品標(biāo)示量分別為99.65%、99.71%、99.67%、99.71%、99.27%、99.94%,平均值為99.66%,均在90%~110%范圍內(nèi),符合標(biāo)準(zhǔn)。

    3.7 穩(wěn)定性試驗

    取樣品3批(批號:090613、090614、090615)于40 ℃、75%濕度的條件下放置6個月,分別于0、1、2、3、6個月時檢測平均含量(標(biāo)示量)、粒徑分布、沉降體積比和再分散性,結(jié)果見表2。

    表2 樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果Tab 2 Results of stability tests

    表2結(jié)果表明,樣品放置6個月后含量無明顯變化,粒徑未顯著增加,一定粒徑大小的顆粒數(shù)量無明顯變化,表明其穩(wěn)定性良好。

    4 討論

    干混懸劑是適用于難溶性藥物的一種口服給藥劑型,并可提高藥物的生物利用度?;瘜W(xué)穩(wěn)定性不好的藥物制成干混懸劑可達到增強藥物穩(wěn)定性、延長制劑使用有效期的目的。干混懸劑貯存運輸方便,可分散在水中形成混懸劑服用,也可含在口中利用唾液吞服,因此對于兒童、老年及野外作業(yè)的患者來說給藥更方便,患者服藥順應(yīng)性好。

    氟比洛芬干混懸劑中,加入HPMC為助懸劑,混懸液為假塑性流體,再分散性良好,沉降體積比大于0.9;在靜置時黏度變大,微粒不易沉降,而振搖后黏度變小,易于傾倒[5];同時也減少了固體顆粒與分散介質(zhì)間的密度差,并使得氟比洛芬的親水性得到改善,體系的穩(wěn)定性得到加強。

    2010年版《中國藥典》中已將干混懸劑收載在口服混懸型制劑項下,但對于氟比洛芬干混懸劑未作描述。其采用酸堿滴定法和HPLC法測定氟比洛芬及其制劑中主藥的含量。由于HPLC法測定專屬性強、回收率高、重現(xiàn)性好,結(jié)果準(zhǔn)確、靈敏、快速,是目前常用的含量測定方法[9~11]。因此,筆者在本文中采用此法測定氟比洛芬干混懸劑的含量,為控制氟比洛芬干混懸劑產(chǎn)品質(zhì)量、完善藥典規(guī)范提供參考[12]。

    按本文處方制備的氟比洛芬干混懸劑工藝簡單、可行、重現(xiàn)性好,劑型服用方便,適合于兒童給藥,且性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控。

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    Preparation and Quality Control of Flubiprofen Dry Suspension

    CHEN Ying,LIU Ya-jing,F(xiàn)ENG Wan-yu
    (Dept.of Pharmacy,The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)
    WANG Shuo(Drug Research Institute of Qilu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ji’nan 250100,China)

    OBJECTIVE:To prepare Flubiprofen dry suspension and to establish quality control method.METHODS:Flurbiprofen dry suspension was prepared using hydroxypropyl methyl cellulose as suspending agent.The sedimentation ratio,redispersibility,morphology,particle size distribution and suspension viscosity were investigated.HPLC method was used to determine the content of main components in formulations.The stability of suspension kept at 40℃and 75%humidity condition for 6 months was studied.RESULTS:Average sedimentation ratio of Flurbiprofen dry suspension was no less than 0.90 with good redispersibility.Flurbiprofen dry suspension was granular and uniform.Particle size of Flubiprofen dry suspension mainly ranged 3~5 μm(more than 75%).The viscosity of Flurbiprofen dry suspension was 59 mPa·s with good liquidity.The average labelled amount of 6 batches of samples was 99.66%.Flurbiprofen dry suspension showed no significant change in each index after 6 months.CONCLUSION:Prepared Flubiprofen dry suspension is simple and feasible in preparation technology and reproducible,stable and controllable in property.

    Flubiprofen;Dry suspension;Preparation;Quality control;HPLC;Stability

    R943;R971+.1

    A

    1001-0408(2011)21-1976-03

    *講師,碩士。研究方向:藥物分析。電話:024-83282494。E-mail:chy1982@yahoo.com.cn

    #通訊作者:教授,博士。研究方向:藥學(xué)。電話:024-83282155。E-mail:wyfeng@mail.cmu.edu.cn

    2010-07-30

    2010-12-13)

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