• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    頭孢克肟腸溶滴丸的制備及其質量評價

    2011-11-17 07:45:22何艷高萌徐紅蔣妮田舸田燕大連醫(yī)科大學藥學院大連市6044大連兒童醫(yī)院藥劑科大連市600大連醫(yī)科大學技能實驗室大連市6044
    中國藥房 2011年21期
    關鍵詞:克肟腸溶滴丸

    何艷,高萌,徐紅,蔣妮,田舸,田燕#(.大連醫(yī)科大學藥學院,大連市6044;.大連兒童醫(yī)院藥劑科,大連市 600;.大連醫(yī)科大學技能實驗室,大連市 6044)

    頭孢克肟腸溶滴丸的制備及其質量評價

    何艷1*,高萌1,徐紅2,蔣妮3,田舸1,田燕1#(1.大連醫(yī)科大學藥學院,大連市116044;2.大連兒童醫(yī)院藥劑科,大連市 116001;3.大連醫(yī)科大學技能實驗室,大連市 116044)

    目的:制備頭孢克肟腸溶滴丸并評價其質量。方法:采用滴制法制備頭孢克肟滴丸,并包腸溶衣,以圓整度、重量差異及溶散時限作為評定指標,設計正交試驗對包衣材料、包衣液濃度、包衣層數(shù)進行考察,優(yōu)選出腸溶滴丸的最佳包衣工藝并進行驗證試驗,同時考察制劑的體外累積釋放度。結果:最佳包衣工藝為包衣材料聚丙烯酸樹脂Ⅱ號,包衣液濃度10%,包衣層數(shù)3層。驗證試驗表明制劑的各項指標均符合《中國藥典》2010年版相關要求;45 min時在堿性釋放介質(pH=6.8)中體外累積釋放度為(93.4±1.67)%。結論:頭孢克肟腸溶滴丸的制備工藝合理,在堿性介質中釋放完全,質量合格。

    頭孢克肟;腸溶滴丸;滴制法;制備;質量評價;體外釋放度

    頭孢克肟[1,2](Cefixime,CFX),系日本藤澤藥品工業(yè)公司于1980年開發(fā),并于1987年投入市場的一種第3代口服頭孢菌素類抗生素,化學名為7{[2-氨基-4-噻唑基(羧甲氨基)]亞胺-乙?;鶀-氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸[3]。頭孢克肟為白色或淡黃色結晶粉末,略有異臭,易溶于甲醇,較難溶于乙醇,在水、乙酸乙酯或己烷中幾乎不溶;其對α-溶血性鏈球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌有強大抗菌作用,對腸球菌無抗菌作用,能抑制94%以上的其他腸桿菌科細菌(大腸桿菌、枸櫞酸桿菌和肺炎桿菌等),是一種抗菌譜廣、抗菌作用強、血藥濃度維持時間長、對多種內酰胺酶穩(wěn)定、可口服的抗生素[4]。目前頭孢克肟的劑型主要有膠囊、普通片、分散片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑等,但藥動學數(shù)據(jù)[5]提示口服頭孢克肟各劑型相對生物利用度無明顯差異(P>0.05)。

    由于頭孢克肟在水中溶解度小、口服后對胃刺激性較大,尤其是空腹時可引起惡心、嘔吐、腹瀉等,使其應用受到限制。鑒于頭孢克肟主要從腸道吸收[6],根據(jù)頭孢克肟本身的結構和性質,筆者采用滴制法制備頭孢克肟滴丸,再包腸溶衣,通過選擇包衣材料和包衣處方,達到使藥物在腸道中定位釋藥的目的;同時對頭孢克肟腸溶滴丸進行體外釋放度測定,為其進一步開發(fā)和應用奠定基礎。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    1100型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);ZBS-6G智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠);電子天平(上海精科儀器有限公司);RCZ-5A智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠);滴丸機(大連醫(yī)科大學藥劑學教研室制);BY300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器廠)。

    1.2 試藥

    頭孢克肟標準品(中國藥品生物制品檢定所,批號:080610,純度:97%);頭孢克肟(上海天寰藥業(yè)有限公司,批號:070330,純度:98%);頭孢克肟腸溶滴丸(大連醫(yī)科大學藥劑學教研室制,批號:20090325、20090326、20090327,主藥含量:25%,規(guī)格:每丸10 mg,丸重:40 mg);明膠(遼寧省醫(yī)藥經(jīng)貿公司試劑廠,批號:080923);羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP,山東泰安明天化工有限公司,批號:070816);聚丙烯酸樹脂Ⅱ號(上海浦力膜制劑輔料有限公司,批號:080425);醋酸纖維素酞酸酯(CAP,上海昌為醫(yī)藥輔料技術有限公司,批號:081126);其余輔料均為藥用級,所用試劑均為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 檢測波長的選擇

    精密稱取頭孢克肟標準品適量,用流動相溶解稀釋,制成濃度約20 μg·mL-1的標準品溶液,在200~400 nm波長范圍內掃描。結果其最大吸收波長在288 nm處,而輔料在此條件下無干擾,故選擇288 nm作為頭孢克肟的檢測波長。

    2.2 色譜條件[7]與系統(tǒng)適用性試驗

    色譜柱:Hypersil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.25%四丁基氫氧化銨溶液(取0.4 mol·L-1四丁基氫氧化銨溶液25 mL,用水稀釋至1 000 mL,用1.5 mol·L-1磷酸調pH至7.0)=1∶2;檢測波長:288 nm;流速:1.0 mL·min-1;溫度:25℃。在此條件下,理論板數(shù)按頭孢克肟計算不低于4 000。精密量取頭孢克肟標準品10 mg和頭孢克肟腸溶滴丸(樣品)適量(含頭孢克肟約10 mg),分別置于50 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,按上述色譜條件,分別進樣。結果,主峰保留時間在10.1 min左右,分離度符合要求,色譜見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A.標準品:B.樣品;1.頭孢克肟Fig 1 HPLC chromatograms A.standard substance;B.sample;1.cefixime

    2.3 頭孢克肟腸溶滴丸的制備

    2.3.1 處方。頭孢克肟原料藥2.0 g,明膠2.0 g,純化水4.0 mL,10%聚丙烯酸樹脂Ⅱ號的乙醇溶液適量。

    2.3.2 滴丸的制備工藝。精密稱取明膠2.0 g,加10 mL純化水浸泡30 min,待明膠完全溶脹后,將其置于水浴上加熱溶解,然后蒸去多余的水分至明膠與水的比例為1∶2時,再按藥物-基質=1∶3(重量比)加入頭孢克肟2.0 g,充分攪拌使分散均勻,倒入自制滴丸機中,并使滴丸機保溫到70℃。滴制過程中控制好滴丸速度,使物料通過滴丸機的滴頭能以適當?shù)乃俣染鶆虻稳氩⒊两涤谝后w石蠟冷凝液中。收縮冷凝后取出小丸,用濾紙吸去表面的液體石蠟,室溫下自然晾干,即得。

    2.3.3 滴丸的包衣工藝。在包衣機內裝入適當形狀的擋板后,將滴丸放入包衣機內,噴入一定濃度包衣材料的乙醇溶液,使滴丸表面均勻濕潤。吹入緩和的熱風使溶劑蒸發(fā)(溫度不超過40℃)。如此重復上述操作若干次,直至達到一定的層數(shù)為止,然后在室溫下放置6~8 h,使之固化完全。

    2.3.4 正交設計優(yōu)選包衣工藝[8]。通過預試驗并結合實際條件,固定滴口內徑為6 mm,以丸重差異(10分,評分標準:精密稱量20丸的重量,分數(shù)=40 mg/每粒丸重×10,再計算平均分數(shù))、圓整度(10分,評分標準:用游標卡尺測量20粒滴丸的直徑,分數(shù)=3.5 mm/每粒直徑×10,再計算平均分數(shù))、溶散時限(10分,評分標準:按2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定,在人工腸液中測定3批滴丸的溶散時間,分數(shù)=30 min/實際溶散時間×10,再計算平均分數(shù))為考察指標,評價總分為30分。本次研究僅對包衣材料(A)、包衣液濃度(B)、包衣層數(shù)(C)進行考察,設計正交試驗。因素水平見表1,試驗結果見表2。用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件,多組資料采用方差分析,2組間比較采用t檢驗,結果見表3。

    表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

    表2 正交試驗及結果Tab 2 Results of orthogonal tests

    表3 方差分析表Tab 3 Results of variance analysis

    表2、表3結果表明,3種因素對工藝影響大小為A>C>B,即包衣材料為影響腸溶滴丸的主要因素,其次是包衣層數(shù),最后是包衣液濃度。由直觀分析可見較好的組合為A2B1C2,即包衣材料為聚丙烯酸樹脂Ⅱ號、包衣液濃度為10%、包3層。3個因素各水平之間差異均有顯著性意義(P<0.05)。

    2.4 質量評價

    2.4.1 外觀。按上述最佳工藝條件制備3批滴丸,結果外觀均為淡黃色,直徑為(3.5±0.4)mm,圓整度平均評分為9.7分,大小均勻,外觀光滑,色澤一致,硬度適中。

    2.4.2 丸重差異及溶散時限。按2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定操作,結果3批滴丸的丸重差異分別為±1.03%、±1.25%和±1.18%(平均評分:9.8分);3批滴丸在人工胃液中2 h不溶后,在人工腸液中的溶散時間為(30.9±1.4)min(平均評分:9.6分),結果符合規(guī)定。

    2.4.3 含藥量的測定。(1)標準曲線的制備。精密稱取干燥至恒重的頭孢克肟標準品10 mg,置于10 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,得濃度為1 mg·mL-1的標準貯備液。精密量取標準貯備液100、200、400、800、1 200、1 600 μL,分別置于10 mL容量瓶中,制備成10、20、40、80、120、160 μg·mL-1的系列濃度標準液,分別進樣分析,以濃度(c)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標作圖,進行線性回歸,得標準曲線方程為A=4 253.6c-1 538.6(r=0.999 9)。結果表明,頭孢克肟檢測濃度線性范圍為10~160 μg·mL-1。(2)精密度試驗。取20、80、120 μg·mL-13個濃度頭孢克肟標準液,連續(xù)測定5次和每天在同一時間進樣、連續(xù)測定5 d,計算日內精密度和日間精密度,結果RSD分別為2.47%、1.98%、2.04%和2.91%、2.86%、2.53%,表明精密度良好。(3)重復性試驗。取同一批號的頭孢克肟腸溶滴丸5份,每份250 mg,分別置于50 mL容量瓶中,加入約50℃、60%甲醇溶液30 mL,使其溶解后再加甲醇定容至刻度,搖勻后過濾,棄去初濾液,精密量取續(xù)濾液800 μL,置于10 mL容量瓶中,用流動相稀釋后分別進樣分析,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量。測得樣品中頭孢克肟含量的RSD為1.67%,表明該方法重復性好。(4)加樣回收率試驗。精密稱取同一批號的頭孢克肟腸溶滴丸9份,每份250 mg,分別置于50 mL容量瓶中,每3份分別精密加入1 mg·mL-1頭孢克肟標準貯備液400、800、1 200 μL,測定峰面積,根據(jù)標準曲線方程計算含量,以測得量與加入量比較,計算回收率。結果,低、中、高濃度頭孢克肟平均回收率分別為100.19%、99.22%、101.48%(RSD=1.86%),表明此法用于測定樣品含量的準確度好。(5)穩(wěn)定性試驗。分別取低、中、高3個濃度的樣品溶液,分別于0、0.5、1、2、4、6、12、24、36、48 h時測定峰面積。根據(jù)標準曲線方程計算含量,結果,低、中、高3個濃度的RSD分別為2.71%、1.85%、1.36%,表明樣品溶液在48 h內穩(wěn)定。(6)含藥量的測定。精密稱取相當于頭孢克肟約50.0 mg的樣品3批,余下按“(3)”項下方法操作,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量。結果,樣品中頭孢克肟含量平均為(24.8±0.39)%(與理論含藥量25%接近)。

    2.4.4 有關物質檢查。取樣品3批各3份(每份含頭孢克肟約100 mg),置于100 mL容量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)溶解(必要時超聲處理使溶解完全)并稀釋至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液;同法制備標準品溶液。精密量取標準品溶液20 μL,按“2.4.3”項中的“(3)”項下方法操作,調節(jié)靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20%。再精密量取標準品和供試品溶液各20 μL,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。用標準曲線方程計算各雜質的總量,結果,3批樣品中有關物質平均含量分別為1.08%、0.97%、0.89%,符合規(guī)定。

    2.4.5 釋放度的測定。按照2010年版《中國藥典》釋放度測定法[9]規(guī)定采用小杯法,轉速為100 r·min-1,以0.1 mol·L-1鹽酸為酸性釋放介質,pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol·L-1磷酸二氫鉀250 mL,加0.2 mol·L-1氫氧化鈉118 mL,用水稀釋至1 000 mL,搖勻,即得)為堿性釋放介質。取200 mL酸性釋放介質注入250 mL溶出杯中,加熱使溶液溫度保持在(37±0.5)℃,調整轉數(shù)并保持穩(wěn)定,稱取樣品(批號:20090325)6份,每份含頭孢克肟約50 mg,分別投入溶出杯中,2 h后采樣6 mL,立即經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾(自取樣至過濾在30 s內完成);取續(xù)濾液4 mL,置于10 mL容量瓶中,加流動相定容至刻度。棄去溶出杯中的酸液,立即加入磷酸鹽緩沖溶液,自樣品與介質接觸時開始記時,分別于5、15、30、45、60、120 min采樣6 mL,并立刻補充同體積等溫新鮮介質,按上述酸樣液進行相同處理,進樣分析,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量及累積釋放度,結果見表4。

    表4結果表明,頭孢克肟腸溶滴丸在酸性釋放介質中120 min時的累積釋放度小于10%,而在堿性釋放介質中45 min時的累積釋放度為(93.4±1.67)%,釋放較完全,符合2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定。

    表4 頭孢克肟腸溶滴丸體外累積釋放度的測定結果(n=6)Tab 4 Accumulative release rates of Cefixime enteric coated drop pills in vitro(n=6)

    3 討論

    本試驗以滴丸的制劑學有關參數(shù)為指標,篩選出了頭孢克肟腸溶滴丸合理的包衣條件,即以10%聚丙烯酸樹脂Ⅱ號為包衣液,包衣層數(shù)為3層。經(jīng)驗證表明,處方工藝合理,穩(wěn)定可行,重量差異、溶散時限均符合相關規(guī)定。

    滴制法制備滴丸是基于固體分散體的原理,將藥物高度分散于藥物基質中,藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)、微晶或無定形粉末等狀態(tài)存在,同時能大幅度減小難溶性藥物的粒度,增大其溶出面積,有利于藥物的溶出,加快了有效成分的溶出速度,提高其吸收效果[8]。由于明膠是一種蛋白質,是在體內可生物降解的高分子材料,具有很好的生物相容性,同時可將藥物表面潤濕,能增加藥物的溶出及釋放,故本研究選用明膠為頭孢克肟滴丸的基質。

    本試驗采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號對頭孢克肟滴丸進行包衣,從而使藥物在胃液中不溶,在腸液中釋放,最終達到腸溶的目的。衣層除了用于防潮、遮味、增加制劑穩(wěn)定性和改善機械性能外,主要目的是控制藥物的釋放速率和釋放位置。由于時間和條件有限,本次研究僅對包衣材料、包衣液濃度、包衣層數(shù)進行考察,其他影響因素的考察有待進一步的研究。

    綜上所述,頭孢克肟腸溶滴丸的制備工藝合理,在堿性介質中釋放完全,質量合格。

    [1] 朱剛直,郭 歆,何小愛.頭孢克肟口崩片在健康人體內的相對生物利用度研究[J].中南藥學,2009,7(2):201.

    [2] 林詩貴,曾環(huán)想,王 磊,等.頭孢克肟膠囊劑的制備及其質量研究[J].中國新藥雜志,2005,14(4):345.

    [3] Kasner SE,Wein T,Piriyawat P.Acetaminophen for altering body temperature in acute stroke:a randomized clinical trial[J].Stroke,2002,33(1):130.

    [4] Liu XD,Xie L,Gao JP,et al.Cefixime absorption kinetics after oral administration to humans[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,1997,22(2):185.

    [5] 張建國,王本杰,郭瑞臣,等.頭孢克肟3種劑型的人體生物等效性評價[J].中國臨床藥學雜志,2005,14(5):297.

    [6] Brogden RN,Campoli-Richards DM.Cefixime.A review of its antibacterial activity,pharmacokinetic properties and therapeautic potential[J].Drugs,1989,38(4):524.

    [7] 畢津蓮,李湘斌.高效液相色譜法測定頭孢克肟膠囊的含量[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2008,18(21):3 214.

    [8] 洪 清,袁 曦,劉亦偉,等.天寧滴丸體外溶出度測定[J].中國藥房,2008,19(9):678.

    [9] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部)[S].2010年版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄10-11、附錄83-85、附錄87-88.

    Preparation and Quality Evaluation of Cefixime Enteric Coated Drop Pills

    HE Yan,GAO Meng,TIAN Ge,TIAN Yan(Pharmaceutical College,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)
    XU Hong(Dept.of Pharmacy,Dalian Children’s Hospital,Dalian 116001,China)JIANG Ni(Skill Laboratory,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)

    OBJECTIVE:To prepare Cefixime enteric coated drop pills and to evaluate their qualities.METHODS:The drop pills were prepared by dropping method and coated with enteric materials.Enteric coated materials,concentration and the number of layers were checked by orthogonal test using spherical degree,dissolution time and weight difference as evaluation index.And optimal coating conditions were selected.The in vitro accumulative release rate of drop pills was investigated.RESULTS:Optimal coating conditions were as follows:polyacrylic resinⅡ,10%concentration of enteric coated materials,3 coating layers.Results of validation test indicated that the quality of drop pills was up to the requirements stated in Chinese Pharmacopeia(2010 edition).The in vitro accumulative release rate was(93.4±1.67)%at 45 min in the alkalescent medium(pH=6.8).CONCLUSION:Cefixime enteric coated drop pills are reasonable in preparation technology and have high release rate in the alkalescent medium.

    Cefixime;Enteric coated drop pills;Dropping method;Preparation;Quality evaluation;In vitro drug release

    R943;R978.1+1

    A

    1001-0408(2011)21-1973-03

    *碩士研究生。研究方向:藥物新制劑、新技術。電話:0411-86110420。E-mail:heyanrunning@163.com

    #通訊作者:教授,碩士。研究方向:天然藥物新制劑、新技術。電話:0411-86110420。E-mail:tiany2004@126.com

    2010-09-01

    2011-01-14)

    猜你喜歡
    克肟腸溶滴丸
    吲哚美辛腸溶Eudragit L 100-55聚合物納米粒的制備
    穿心蓮內酯滴丸
    頭孢克肟的適應癥和不良反應是什么
    人人健康(2019年8期)2019-08-29 03:00:24
    頭孢克肟原料藥的生產、應用與市場
    大科技(2016年31期)2016-08-09 02:18:11
    HPLC法測定蒙藥新Ⅰ號滴丸中沒食子酸的含量
    消栓腸溶膠囊聯(lián)合谷紅注射液治療腦梗死療效觀察
    連參滴丸制備工藝的優(yōu)選
    腸溶阿司匹林治療冠心病的臨床療效及其誘發(fā)上消化道出血的相關因素分析
    厚樸花滴丸質量標準的研究
    頭孢曲松鈉與頭孢克肟膠囊序貫治療成人下呼吸道感染42例效果觀察
    久久久精品94久久精品| 久久久久久免费高清国产稀缺| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久国产精品麻豆| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 日韩电影二区| 妹子高潮喷水视频| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 国产精品av久久久久免费| 国产在线免费精品| 1024香蕉在线观看| 久久av网站| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产伦理片在线播放av一区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久人人97超碰香蕉20202| www.自偷自拍.com| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 一级片免费观看大全| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品视频人人做人人爽| 最黄视频免费看| 另类亚洲欧美激情| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品第二区| 精品第一国产精品| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品亚洲成a人片在线观看| 婷婷色av中文字幕| 飞空精品影院首页| 久久人人爽人人片av| 久久国产精品影院| 亚洲精品中文字幕在线视频| 在线观看www视频免费| 中文字幕制服av| 一区二区三区激情视频| 超碰成人久久| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 99热全是精品| 悠悠久久av| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 美女中出高潮动态图| 成年动漫av网址| 国产又色又爽无遮挡免| 国产91精品成人一区二区三区 | 久久久国产精品麻豆| 欧美激情高清一区二区三区| 在线精品无人区一区二区三| 男女午夜视频在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲国产看品久久| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久毛片免费看一区二区三区| avwww免费| 国产主播在线观看一区二区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲久久久国产精品| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产一区二区在线观看av| 国产精品.久久久| 韩国精品一区二区三区| a级毛片黄视频| xxxhd国产人妻xxx| 婷婷丁香在线五月| 日本av免费视频播放| 国产三级黄色录像| 亚洲国产看品久久| 12—13女人毛片做爰片一| 又黄又粗又硬又大视频| 人人澡人人妻人| 日韩制服骚丝袜av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 香蕉国产在线看| 久久香蕉激情| 夜夜夜夜夜久久久久| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 蜜桃国产av成人99| 国产成人精品在线电影| 爱豆传媒免费全集在线观看| av免费在线观看网站| 国产淫语在线视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 欧美变态另类bdsm刘玥| 黄片大片在线免费观看| 脱女人内裤的视频| 91成人精品电影| 国产av精品麻豆| 国产麻豆69| 免费av中文字幕在线| 夜夜夜夜夜久久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 午夜福利视频在线观看免费| 三上悠亚av全集在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 成人av一区二区三区在线看 | 日韩大码丰满熟妇| bbb黄色大片| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 中文字幕av电影在线播放| 国产成+人综合+亚洲专区| 秋霞在线观看毛片| av在线app专区| 国产伦理片在线播放av一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 成人手机av| 精品久久蜜臀av无| 国产av国产精品国产| 国产老妇伦熟女老妇高清| 人妻人人澡人人爽人人| 下体分泌物呈黄色| 国产xxxxx性猛交| 久久人妻熟女aⅴ| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 91老司机精品| 青青草视频在线视频观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 日韩中文字幕视频在线看片| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 另类精品久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 久久中文字幕一级| 国产一区二区三区av在线| 国产亚洲欧美精品永久| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 嫩草影视91久久| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品国产乱码久久久久久男人| 丝袜人妻中文字幕| 午夜久久久在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 五月天丁香电影| 在线观看www视频免费| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲精品粉嫩美女一区| 超色免费av| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲欧洲日产国产| av不卡在线播放| 一区二区三区激情视频| 考比视频在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 成年动漫av网址| 国产91精品成人一区二区三区 | 久热这里只有精品99| 97在线人人人人妻| 欧美黄色片欧美黄色片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 999精品在线视频| 久久亚洲精品不卡| 中国美女看黄片| 中文字幕色久视频| 大片免费播放器 马上看| 动漫黄色视频在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 男人爽女人下面视频在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 91成年电影在线观看| 国产色视频综合| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲视频免费观看视频| 99国产综合亚洲精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久免费观看电影| a在线观看视频网站| 国产男人的电影天堂91| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 啦啦啦 在线观看视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品一区蜜桃| 叶爱在线成人免费视频播放| 两人在一起打扑克的视频| av不卡在线播放| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品自拍成人| 一级毛片电影观看| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品免费久久久久久久清纯 | 美国免费a级毛片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 搡老岳熟女国产| 亚洲久久久国产精品| 日本a在线网址| 男人操女人黄网站| 亚洲成国产人片在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 9191精品国产免费久久| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产成人欧美| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 超色免费av| 十分钟在线观看高清视频www| 青春草亚洲视频在线观看| 老司机在亚洲福利影院| tube8黄色片| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 老熟女久久久| 宅男免费午夜| 大香蕉久久成人网| www.熟女人妻精品国产| 欧美亚洲日本最大视频资源| 男女床上黄色一级片免费看| 亚洲精华国产精华精| 亚洲伊人久久精品综合| 高清av免费在线| 精品少妇内射三级| 亚洲全国av大片| 岛国毛片在线播放| 一区在线观看完整版| 精品一区二区三区av网在线观看 | 国产男女内射视频| 曰老女人黄片| 午夜免费观看性视频| 天天操日日干夜夜撸| 国产男人的电影天堂91| 曰老女人黄片| 国产欧美日韩一区二区三 | 91老司机精品| 另类精品久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲第一av免费看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日本欧美视频一区| 精品国产乱码久久久久久男人| tocl精华| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲精品久久午夜乱码| www.999成人在线观看| 久久性视频一级片| 国精品久久久久久国模美| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产一区二区在线观看av| 精品久久久精品久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 高清黄色对白视频在线免费看| 2018国产大陆天天弄谢| 少妇 在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 一区在线观看完整版| 丁香六月欧美| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美激情高清一区二区三区| 高清在线国产一区| 999精品在线视频| www.av在线官网国产| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 精品少妇久久久久久888优播| 激情视频va一区二区三区| 他把我摸到了高潮在线观看 | kizo精华| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 老司机午夜福利在线观看视频 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲色图综合在线观看| 自线自在国产av| 亚洲av日韩在线播放| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美成人午夜精品| 国产精品久久久人人做人人爽| 在线观看一区二区三区激情| 欧美精品亚洲一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 最黄视频免费看| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久久精品免费免费高清| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 在线观看舔阴道视频| 久久久精品免费免费高清| 中文字幕人妻熟女乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| kizo精华| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲中文字幕日韩| 90打野战视频偷拍视频| 国产激情久久老熟女| 啦啦啦啦在线视频资源| 日本欧美视频一区| 中文欧美无线码| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲av美国av| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品免费视频内射| 欧美日本中文国产一区发布| 大码成人一级视频| 三上悠亚av全集在线观看| 男女免费视频国产| 午夜免费鲁丝| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久九九热精品免费| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 考比视频在线观看| 性少妇av在线| 婷婷色av中文字幕| 国产成人精品久久二区二区91| 日本av手机在线免费观看| 午夜福利视频在线观看免费| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产成人精品久久二区二区免费| 成年动漫av网址| 一区在线观看完整版| 老司机深夜福利视频在线观看 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 免费观看人在逋| 色视频在线一区二区三区| 亚洲成人免费av在线播放| 嫁个100分男人电影在线观看| 91九色精品人成在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲九九香蕉| 国产av国产精品国产| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 久久久水蜜桃国产精品网| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲国产欧美网| 青春草视频在线免费观看| 操美女的视频在线观看| 亚洲三区欧美一区| 亚洲七黄色美女视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 男人舔女人的私密视频| 69av精品久久久久久 | 大片免费播放器 马上看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 捣出白浆h1v1| 欧美国产精品一级二级三级| 新久久久久国产一级毛片| tocl精华| 黄色视频在线播放观看不卡| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久久视频综合| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲黑人精品在线| 国产成人a∨麻豆精品| 国产伦理片在线播放av一区| 精品国产一区二区久久| 大片免费播放器 马上看| 国产91精品成人一区二区三区 | av一本久久久久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费观看a级毛片全部| 精品福利观看| 黄色视频,在线免费观看| 91大片在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 人妻人人澡人人爽人人| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 一级毛片精品| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 久久久国产成人免费| 9191精品国产免费久久| 在线永久观看黄色视频| 国产黄频视频在线观看| netflix在线观看网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产片内射在线| 亚洲第一av免费看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一级毛片女人18水好多| 精品一品国产午夜福利视频| 国产成人免费观看mmmm| 午夜精品国产一区二区电影| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲人成电影免费在线| av国产精品久久久久影院| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 满18在线观看网站| 美女福利国产在线| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲精品国产色婷婷电影| 热99国产精品久久久久久7| 丝袜美腿诱惑在线| 国产男女内射视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 日韩大码丰满熟妇| 久久精品国产综合久久久| 十八禁网站网址无遮挡| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 午夜福利在线观看吧| 一本大道久久a久久精品| www.av在线官网国产| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产精品一二三区在线看| 永久免费av网站大全| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 在线永久观看黄色视频| 成人国产av品久久久| 欧美性长视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 成人国语在线视频| 悠悠久久av| 久久中文字幕一级| 2018国产大陆天天弄谢| 午夜视频精品福利| 免费观看av网站的网址| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产高清国产精品国产三级| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av男天堂| 老司机靠b影院| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美精品亚洲一区二区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 免费在线观看日本一区| 亚洲国产看品久久| 成人国产av品久久久| 亚洲熟女毛片儿| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜日韩欧美国产| 亚洲久久久国产精品| 精品久久蜜臀av无| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费高清在线观看视频在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 青草久久国产| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久香蕉激情| 又紧又爽又黄一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 热re99久久国产66热| 亚洲第一青青草原| 精品人妻1区二区| 十八禁网站免费在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产在线一区二区三区精| 欧美成狂野欧美在线观看| 女性被躁到高潮视频| www.999成人在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 无遮挡黄片免费观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 中文字幕高清在线视频| 日韩三级视频一区二区三区| 91麻豆av在线| 欧美国产精品一级二级三级| 精品高清国产在线一区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 我的亚洲天堂| 日韩欧美一区视频在线观看| 免费不卡黄色视频| 国产深夜福利视频在线观看| 18在线观看网站| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲免费av在线视频| 国产野战对白在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜福利视频在线观看免费| av片东京热男人的天堂| 好男人电影高清在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 美女视频免费永久观看网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲av国产av综合av卡| av免费在线观看网站| 日韩人妻精品一区2区三区| 97精品久久久久久久久久精品| 丝袜人妻中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲美女黄色视频免费看| 少妇 在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 999久久久精品免费观看国产| a在线观看视频网站| 亚洲熟女毛片儿| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 老鸭窝网址在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美xxⅹ黑人| 欧美人与性动交α欧美软件| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 一级毛片精品| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 精品亚洲成国产av| 日本wwww免费看| 午夜两性在线视频| 麻豆乱淫一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| av不卡在线播放| 亚洲欧美精品自产自拍| 不卡av一区二区三区| 最近中文字幕2019免费版| netflix在线观看网站| 久久中文字幕一级| 老司机影院成人| 国产福利在线免费观看视频| 曰老女人黄片| 精品福利永久在线观看| a级毛片黄视频| av网站免费在线观看视频| 亚洲专区字幕在线| 成年av动漫网址| 精品一品国产午夜福利视频| 老司机福利观看| 精品视频人人做人人爽| 午夜激情久久久久久久| 日韩电影二区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 男女国产视频网站| 国产91精品成人一区二区三区 | 精品久久久久久电影网| 丝瓜视频免费看黄片| 色婷婷av一区二区三区视频| 丝袜在线中文字幕| 人人妻人人澡人人看| 一本综合久久免费| 下体分泌物呈黄色| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲精华国产精华精| 999久久久精品免费观看国产| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 日本91视频免费播放| 国产亚洲欧美精品永久| 在线永久观看黄色视频| 黄片播放在线免费| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲天堂av无毛| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 女警被强在线播放| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲av欧美aⅴ国产| 激情视频va一区二区三区| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 少妇精品久久久久久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品人妻在线不人妻| 色视频在线一区二区三区| 亚洲国产日韩一区二区| 国产1区2区3区精品| 叶爱在线成人免费视频播放| 在线 av 中文字幕| 久久精品亚洲av国产电影网| 又紧又爽又黄一区二区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产精品久久久久久精品古装| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 涩涩av久久男人的天堂| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 亚洲avbb在线观看| 午夜免费观看性视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲av成人一区二区三| 国产av精品麻豆| 亚洲国产精品成人久久小说| 中国美女看黄片| 啦啦啦啦在线视频资源| 99香蕉大伊视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费不卡黄色视频| 99热全是精品| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 手机成人av网站| 久久精品亚洲av国产电影网| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久精品国产综合久久久| 日本a在线网址| 动漫黄色视频在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 波多野结衣av一区二区av| 一级片'在线观看视频| 青春草视频在线免费观看| 色视频在线一区二区三区| videosex国产| 午夜日韩欧美国产|