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    頭孢克肟腸溶滴丸的制備及其質量評價

    2011-11-17 07:45:22何艷高萌徐紅蔣妮田舸田燕大連醫(yī)科大學藥學院大連市6044大連兒童醫(yī)院藥劑科大連市600大連醫(yī)科大學技能實驗室大連市6044
    中國藥房 2011年21期
    關鍵詞:克肟腸溶滴丸

    何艷,高萌,徐紅,蔣妮,田舸,田燕#(.大連醫(yī)科大學藥學院,大連市6044;.大連兒童醫(yī)院藥劑科,大連市 600;.大連醫(yī)科大學技能實驗室,大連市 6044)

    頭孢克肟腸溶滴丸的制備及其質量評價

    何艷1*,高萌1,徐紅2,蔣妮3,田舸1,田燕1#(1.大連醫(yī)科大學藥學院,大連市116044;2.大連兒童醫(yī)院藥劑科,大連市 116001;3.大連醫(yī)科大學技能實驗室,大連市 116044)

    目的:制備頭孢克肟腸溶滴丸并評價其質量。方法:采用滴制法制備頭孢克肟滴丸,并包腸溶衣,以圓整度、重量差異及溶散時限作為評定指標,設計正交試驗對包衣材料、包衣液濃度、包衣層數(shù)進行考察,優(yōu)選出腸溶滴丸的最佳包衣工藝并進行驗證試驗,同時考察制劑的體外累積釋放度。結果:最佳包衣工藝為包衣材料聚丙烯酸樹脂Ⅱ號,包衣液濃度10%,包衣層數(shù)3層。驗證試驗表明制劑的各項指標均符合《中國藥典》2010年版相關要求;45 min時在堿性釋放介質(pH=6.8)中體外累積釋放度為(93.4±1.67)%。結論:頭孢克肟腸溶滴丸的制備工藝合理,在堿性介質中釋放完全,質量合格。

    頭孢克肟;腸溶滴丸;滴制法;制備;質量評價;體外釋放度

    頭孢克肟[1,2](Cefixime,CFX),系日本藤澤藥品工業(yè)公司于1980年開發(fā),并于1987年投入市場的一種第3代口服頭孢菌素類抗生素,化學名為7{[2-氨基-4-噻唑基(羧甲氨基)]亞胺-乙?;鶀-氨基-3-乙烯基-8-氧-5-硫雜-卜氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸[3]。頭孢克肟為白色或淡黃色結晶粉末,略有異臭,易溶于甲醇,較難溶于乙醇,在水、乙酸乙酯或己烷中幾乎不溶;其對α-溶血性鏈球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌有強大抗菌作用,對腸球菌無抗菌作用,能抑制94%以上的其他腸桿菌科細菌(大腸桿菌、枸櫞酸桿菌和肺炎桿菌等),是一種抗菌譜廣、抗菌作用強、血藥濃度維持時間長、對多種內酰胺酶穩(wěn)定、可口服的抗生素[4]。目前頭孢克肟的劑型主要有膠囊、普通片、分散片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑等,但藥動學數(shù)據(jù)[5]提示口服頭孢克肟各劑型相對生物利用度無明顯差異(P>0.05)。

    由于頭孢克肟在水中溶解度小、口服后對胃刺激性較大,尤其是空腹時可引起惡心、嘔吐、腹瀉等,使其應用受到限制。鑒于頭孢克肟主要從腸道吸收[6],根據(jù)頭孢克肟本身的結構和性質,筆者采用滴制法制備頭孢克肟滴丸,再包腸溶衣,通過選擇包衣材料和包衣處方,達到使藥物在腸道中定位釋藥的目的;同時對頭孢克肟腸溶滴丸進行體外釋放度測定,為其進一步開發(fā)和應用奠定基礎。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    1100型高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);ZBS-6G智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠);電子天平(上海精科儀器有限公司);RCZ-5A智能藥物溶出儀(天津大學精密儀器廠);滴丸機(大連醫(yī)科大學藥劑學教研室制);BY300A型小型包衣機(上海黃海藥檢儀器廠)。

    1.2 試藥

    頭孢克肟標準品(中國藥品生物制品檢定所,批號:080610,純度:97%);頭孢克肟(上海天寰藥業(yè)有限公司,批號:070330,純度:98%);頭孢克肟腸溶滴丸(大連醫(yī)科大學藥劑學教研室制,批號:20090325、20090326、20090327,主藥含量:25%,規(guī)格:每丸10 mg,丸重:40 mg);明膠(遼寧省醫(yī)藥經(jīng)貿公司試劑廠,批號:080923);羥丙甲基纖維素酞酸酯(HPMCP,山東泰安明天化工有限公司,批號:070816);聚丙烯酸樹脂Ⅱ號(上海浦力膜制劑輔料有限公司,批號:080425);醋酸纖維素酞酸酯(CAP,上海昌為醫(yī)藥輔料技術有限公司,批號:081126);其余輔料均為藥用級,所用試劑均為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 檢測波長的選擇

    精密稱取頭孢克肟標準品適量,用流動相溶解稀釋,制成濃度約20 μg·mL-1的標準品溶液,在200~400 nm波長范圍內掃描。結果其最大吸收波長在288 nm處,而輔料在此條件下無干擾,故選擇288 nm作為頭孢克肟的檢測波長。

    2.2 色譜條件[7]與系統(tǒng)適用性試驗

    色譜柱:Hypersil C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-0.25%四丁基氫氧化銨溶液(取0.4 mol·L-1四丁基氫氧化銨溶液25 mL,用水稀釋至1 000 mL,用1.5 mol·L-1磷酸調pH至7.0)=1∶2;檢測波長:288 nm;流速:1.0 mL·min-1;溫度:25℃。在此條件下,理論板數(shù)按頭孢克肟計算不低于4 000。精密量取頭孢克肟標準品10 mg和頭孢克肟腸溶滴丸(樣品)適量(含頭孢克肟約10 mg),分別置于50 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,按上述色譜條件,分別進樣。結果,主峰保留時間在10.1 min左右,分離度符合要求,色譜見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A.標準品:B.樣品;1.頭孢克肟Fig 1 HPLC chromatograms A.standard substance;B.sample;1.cefixime

    2.3 頭孢克肟腸溶滴丸的制備

    2.3.1 處方。頭孢克肟原料藥2.0 g,明膠2.0 g,純化水4.0 mL,10%聚丙烯酸樹脂Ⅱ號的乙醇溶液適量。

    2.3.2 滴丸的制備工藝。精密稱取明膠2.0 g,加10 mL純化水浸泡30 min,待明膠完全溶脹后,將其置于水浴上加熱溶解,然后蒸去多余的水分至明膠與水的比例為1∶2時,再按藥物-基質=1∶3(重量比)加入頭孢克肟2.0 g,充分攪拌使分散均勻,倒入自制滴丸機中,并使滴丸機保溫到70℃。滴制過程中控制好滴丸速度,使物料通過滴丸機的滴頭能以適當?shù)乃俣染鶆虻稳氩⒊两涤谝后w石蠟冷凝液中。收縮冷凝后取出小丸,用濾紙吸去表面的液體石蠟,室溫下自然晾干,即得。

    2.3.3 滴丸的包衣工藝。在包衣機內裝入適當形狀的擋板后,將滴丸放入包衣機內,噴入一定濃度包衣材料的乙醇溶液,使滴丸表面均勻濕潤。吹入緩和的熱風使溶劑蒸發(fā)(溫度不超過40℃)。如此重復上述操作若干次,直至達到一定的層數(shù)為止,然后在室溫下放置6~8 h,使之固化完全。

    2.3.4 正交設計優(yōu)選包衣工藝[8]。通過預試驗并結合實際條件,固定滴口內徑為6 mm,以丸重差異(10分,評分標準:精密稱量20丸的重量,分數(shù)=40 mg/每粒丸重×10,再計算平均分數(shù))、圓整度(10分,評分標準:用游標卡尺測量20粒滴丸的直徑,分數(shù)=3.5 mm/每粒直徑×10,再計算平均分數(shù))、溶散時限(10分,評分標準:按2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定,在人工腸液中測定3批滴丸的溶散時間,分數(shù)=30 min/實際溶散時間×10,再計算平均分數(shù))為考察指標,評價總分為30分。本次研究僅對包衣材料(A)、包衣液濃度(B)、包衣層數(shù)(C)進行考察,設計正交試驗。因素水平見表1,試驗結果見表2。用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件,多組資料采用方差分析,2組間比較采用t檢驗,結果見表3。

    表1 因素水平表Tab 1 Factors and levels

    表2 正交試驗及結果Tab 2 Results of orthogonal tests

    表3 方差分析表Tab 3 Results of variance analysis

    表2、表3結果表明,3種因素對工藝影響大小為A>C>B,即包衣材料為影響腸溶滴丸的主要因素,其次是包衣層數(shù),最后是包衣液濃度。由直觀分析可見較好的組合為A2B1C2,即包衣材料為聚丙烯酸樹脂Ⅱ號、包衣液濃度為10%、包3層。3個因素各水平之間差異均有顯著性意義(P<0.05)。

    2.4 質量評價

    2.4.1 外觀。按上述最佳工藝條件制備3批滴丸,結果外觀均為淡黃色,直徑為(3.5±0.4)mm,圓整度平均評分為9.7分,大小均勻,外觀光滑,色澤一致,硬度適中。

    2.4.2 丸重差異及溶散時限。按2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定操作,結果3批滴丸的丸重差異分別為±1.03%、±1.25%和±1.18%(平均評分:9.8分);3批滴丸在人工胃液中2 h不溶后,在人工腸液中的溶散時間為(30.9±1.4)min(平均評分:9.6分),結果符合規(guī)定。

    2.4.3 含藥量的測定。(1)標準曲線的制備。精密稱取干燥至恒重的頭孢克肟標準品10 mg,置于10 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度,得濃度為1 mg·mL-1的標準貯備液。精密量取標準貯備液100、200、400、800、1 200、1 600 μL,分別置于10 mL容量瓶中,制備成10、20、40、80、120、160 μg·mL-1的系列濃度標準液,分別進樣分析,以濃度(c)為橫坐標、峰面積(A)為縱坐標作圖,進行線性回歸,得標準曲線方程為A=4 253.6c-1 538.6(r=0.999 9)。結果表明,頭孢克肟檢測濃度線性范圍為10~160 μg·mL-1。(2)精密度試驗。取20、80、120 μg·mL-13個濃度頭孢克肟標準液,連續(xù)測定5次和每天在同一時間進樣、連續(xù)測定5 d,計算日內精密度和日間精密度,結果RSD分別為2.47%、1.98%、2.04%和2.91%、2.86%、2.53%,表明精密度良好。(3)重復性試驗。取同一批號的頭孢克肟腸溶滴丸5份,每份250 mg,分別置于50 mL容量瓶中,加入約50℃、60%甲醇溶液30 mL,使其溶解后再加甲醇定容至刻度,搖勻后過濾,棄去初濾液,精密量取續(xù)濾液800 μL,置于10 mL容量瓶中,用流動相稀釋后分別進樣分析,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量。測得樣品中頭孢克肟含量的RSD為1.67%,表明該方法重復性好。(4)加樣回收率試驗。精密稱取同一批號的頭孢克肟腸溶滴丸9份,每份250 mg,分別置于50 mL容量瓶中,每3份分別精密加入1 mg·mL-1頭孢克肟標準貯備液400、800、1 200 μL,測定峰面積,根據(jù)標準曲線方程計算含量,以測得量與加入量比較,計算回收率。結果,低、中、高濃度頭孢克肟平均回收率分別為100.19%、99.22%、101.48%(RSD=1.86%),表明此法用于測定樣品含量的準確度好。(5)穩(wěn)定性試驗。分別取低、中、高3個濃度的樣品溶液,分別于0、0.5、1、2、4、6、12、24、36、48 h時測定峰面積。根據(jù)標準曲線方程計算含量,結果,低、中、高3個濃度的RSD分別為2.71%、1.85%、1.36%,表明樣品溶液在48 h內穩(wěn)定。(6)含藥量的測定。精密稱取相當于頭孢克肟約50.0 mg的樣品3批,余下按“(3)”項下方法操作,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量。結果,樣品中頭孢克肟含量平均為(24.8±0.39)%(與理論含藥量25%接近)。

    2.4.4 有關物質檢查。取樣品3批各3份(每份含頭孢克肟約100 mg),置于100 mL容量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)溶解(必要時超聲處理使溶解完全)并稀釋至刻度,搖勻,過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液;同法制備標準品溶液。精密量取標準品溶液20 μL,按“2.4.3”項中的“(3)”項下方法操作,調節(jié)靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的20%。再精密量取標準品和供試品溶液各20 μL,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。用標準曲線方程計算各雜質的總量,結果,3批樣品中有關物質平均含量分別為1.08%、0.97%、0.89%,符合規(guī)定。

    2.4.5 釋放度的測定。按照2010年版《中國藥典》釋放度測定法[9]規(guī)定采用小杯法,轉速為100 r·min-1,以0.1 mol·L-1鹽酸為酸性釋放介質,pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol·L-1磷酸二氫鉀250 mL,加0.2 mol·L-1氫氧化鈉118 mL,用水稀釋至1 000 mL,搖勻,即得)為堿性釋放介質。取200 mL酸性釋放介質注入250 mL溶出杯中,加熱使溶液溫度保持在(37±0.5)℃,調整轉數(shù)并保持穩(wěn)定,稱取樣品(批號:20090325)6份,每份含頭孢克肟約50 mg,分別投入溶出杯中,2 h后采樣6 mL,立即經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾(自取樣至過濾在30 s內完成);取續(xù)濾液4 mL,置于10 mL容量瓶中,加流動相定容至刻度。棄去溶出杯中的酸液,立即加入磷酸鹽緩沖溶液,自樣品與介質接觸時開始記時,分別于5、15、30、45、60、120 min采樣6 mL,并立刻補充同體積等溫新鮮介質,按上述酸樣液進行相同處理,進樣分析,測定峰面積,用標準曲線方程計算含量及累積釋放度,結果見表4。

    表4結果表明,頭孢克肟腸溶滴丸在酸性釋放介質中120 min時的累積釋放度小于10%,而在堿性釋放介質中45 min時的累積釋放度為(93.4±1.67)%,釋放較完全,符合2010年版《中國藥典》二部附錄[9]規(guī)定。

    表4 頭孢克肟腸溶滴丸體外累積釋放度的測定結果(n=6)Tab 4 Accumulative release rates of Cefixime enteric coated drop pills in vitro(n=6)

    3 討論

    本試驗以滴丸的制劑學有關參數(shù)為指標,篩選出了頭孢克肟腸溶滴丸合理的包衣條件,即以10%聚丙烯酸樹脂Ⅱ號為包衣液,包衣層數(shù)為3層。經(jīng)驗證表明,處方工藝合理,穩(wěn)定可行,重量差異、溶散時限均符合相關規(guī)定。

    滴制法制備滴丸是基于固體分散體的原理,將藥物高度分散于藥物基質中,藥物以分子狀態(tài)、膠態(tài)、微晶或無定形粉末等狀態(tài)存在,同時能大幅度減小難溶性藥物的粒度,增大其溶出面積,有利于藥物的溶出,加快了有效成分的溶出速度,提高其吸收效果[8]。由于明膠是一種蛋白質,是在體內可生物降解的高分子材料,具有很好的生物相容性,同時可將藥物表面潤濕,能增加藥物的溶出及釋放,故本研究選用明膠為頭孢克肟滴丸的基質。

    本試驗采用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號對頭孢克肟滴丸進行包衣,從而使藥物在胃液中不溶,在腸液中釋放,最終達到腸溶的目的。衣層除了用于防潮、遮味、增加制劑穩(wěn)定性和改善機械性能外,主要目的是控制藥物的釋放速率和釋放位置。由于時間和條件有限,本次研究僅對包衣材料、包衣液濃度、包衣層數(shù)進行考察,其他影響因素的考察有待進一步的研究。

    綜上所述,頭孢克肟腸溶滴丸的制備工藝合理,在堿性介質中釋放完全,質量合格。

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    Preparation and Quality Evaluation of Cefixime Enteric Coated Drop Pills

    HE Yan,GAO Meng,TIAN Ge,TIAN Yan(Pharmaceutical College,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)
    XU Hong(Dept.of Pharmacy,Dalian Children’s Hospital,Dalian 116001,China)JIANG Ni(Skill Laboratory,Dalian Medical University,Dalian 116044,China)

    OBJECTIVE:To prepare Cefixime enteric coated drop pills and to evaluate their qualities.METHODS:The drop pills were prepared by dropping method and coated with enteric materials.Enteric coated materials,concentration and the number of layers were checked by orthogonal test using spherical degree,dissolution time and weight difference as evaluation index.And optimal coating conditions were selected.The in vitro accumulative release rate of drop pills was investigated.RESULTS:Optimal coating conditions were as follows:polyacrylic resinⅡ,10%concentration of enteric coated materials,3 coating layers.Results of validation test indicated that the quality of drop pills was up to the requirements stated in Chinese Pharmacopeia(2010 edition).The in vitro accumulative release rate was(93.4±1.67)%at 45 min in the alkalescent medium(pH=6.8).CONCLUSION:Cefixime enteric coated drop pills are reasonable in preparation technology and have high release rate in the alkalescent medium.

    Cefixime;Enteric coated drop pills;Dropping method;Preparation;Quality evaluation;In vitro drug release

    R943;R978.1+1

    A

    1001-0408(2011)21-1973-03

    *碩士研究生。研究方向:藥物新制劑、新技術。電話:0411-86110420。E-mail:heyanrunning@163.com

    #通訊作者:教授,碩士。研究方向:天然藥物新制劑、新技術。電話:0411-86110420。E-mail:tiany2004@126.com

    2010-09-01

    2011-01-14)

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