2010年版《中國藥典》收載毒性藥材和飲片歸類與分析

夏東勝（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，北京市 100045）

毒性藥材作為一種特殊類別的藥材，其安全性尤其值得重視?！吨袊幍洹穼⒍拘运幉呐c飲片的毒性分為大毒、有毒和小毒3級，其標注歸于單味藥材的【性味與歸經(jīng)】項下。2010年版《中國藥典》（一部）[1]凡例中規(guī)定【性味與歸經(jīng)】一般是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗對該飲片性能的概括”。在2010年版《中國藥典》剛開始執(zhí)行之際，對其中毒性藥材與飲片進行歸類與分析，有利于全面了解新版藥典對毒性藥材的相關規(guī)定，促進2010年版《中國藥典》的合理運用，確保臨床用藥的安全性。

1 2010年版《中國藥典》（一部）收載毒性藥材名單與毒性分級情況

2010年版《中國藥典》（一部）中共收載毒性中藥83種。其中大毒10種、有毒42種、小毒31種，具體名單見表1。其毒性分級情況如下：2010年版《中國藥典》凡例中【性味與歸經(jīng)】項下對“有大毒”、“有毒”、“有小毒”的表述，系沿用歷代本草的記載，此項內(nèi)容作為臨床用藥的警示性參考，故臨床用藥需予以注意。與2005年版《中國藥典》收載的72種毒性藥材相比，本版藥典增加“有毒”藥材與飲片5種，即三棵針、白屈菜、臭靈丹草、狼毒、制天南星；增加“小毒”藥材6種，即大皂角、飛揚草、金鐵鎖、紫萁貫眾、榼藤子、翼首草，共計增加毒性藥材和

表1 2010年版《中國藥典》（一部）收載毒性藥材名單與毒性分級情況Tab 1 Toxic medical materials list and toxicity grading in the first part of Chinese Pharmacopoeia（2010 edition）

2 毒性藥材用法與用量情況

2.1 毒性藥材用法情況

2010年版《中國藥典》凡例中指出：飲片的【用法與用量】，除另有規(guī)定外，用法系指水煎內(nèi)服。

2010年版《中國藥典》毒性藥材中，用法描述分4種情況：①一般為水煎內(nèi)服用法；②無內(nèi)服用法描述，只有明確的外用用法描述的共5種藥材，包括巴豆、紅粉、天南星、狼毒、土荊皮；③同時具有明確的內(nèi)服和外用兩種描述的共34種藥材，包括斑蝥、巴豆霜、鬧羊花、甘遂、芫花、朱砂、蓖麻子、商陸、京大戟、苦楝皮、木鱉子、硫黃、兩頭尖、洋金花、雄黃、千金子、千金子霜、半夏、白附子、蟾酥、鴉膽子、苦木、紅大戟、川楝子、重樓、兩面針、金鐵鎖、艾葉、蛇床子、吳茱萸、飛揚草、丁公藤、大皂角、豬牙皂；④川烏、草烏的【用法與用量】只描述為一般炮制后用，而無用法用量的詳細描述。由上可見，②和④涉及的7種藥材（巴豆、天南星、狼毒、紅粉、土荊皮、川烏、草烏）僅作為外用。

2.2 毒性藥材用量情況

2010年版《中國藥典》凡例中【用法與用量】指出用量系指成人一日常用劑量，必要時可根據(jù)需要酌情增減。

2010年版《中國藥典》收載的83種毒性藥材中，未規(guī)定明確用量的毒性藥材共7種，即巴豆、天南星、狼毒、紅粉、土荊皮、川烏、草烏，故應作為外用使用；有明確用量者共76種。按照2010年版《中國藥典》規(guī)定的毒性藥材最大日常用劑量大小，可將毒性藥材常見用量分段，具體見表2。此外，值得注意的是，上述毒性藥材的用量應與用法結(jié)合運用。

3 規(guī)定有妊娠禁忌或慎用的毒性藥材

“妊娠禁忌”是指在妊娠期間治療用藥的禁忌。依據(jù)藥材毒性大小、作用強弱及對母體和胎兒影響程度的不同，臨床常分為禁用和慎用兩類。禁用是指必須嚴格禁止使用；慎用是指在一定條件下，可謹慎使用，但必須觀察病情變化及藥后反應[2]。禁用藥，為劇毒或藥性峻猛之品；而慎用藥，一般包括通下祛瘀、行氣破滯及辛熱滑利之品。如，大毒藥材均屬孕婦禁用范圍；毒性藥材中的礦物類藥除硫黃屬孕婦慎用外，也均屬孕婦禁用范圍；動物類毒性藥材也多屬孕婦禁用或慎用范圍。2010年版《中國藥典》中毒性藥材的妊娠禁用或慎用藥材共計45種，占毒性藥材總數(shù)半數(shù)以上。

3.1 孕婦禁用（共34種）

巴豆、巴豆霜、天仙子、斑蝥、紅粉、鬧羊花、川烏、草烏、馬錢子、馬錢子粉、牽牛子、洋金花、輕粉、商陸、干漆、甘遂、京大戟、常山、兩頭尖、千金子、千金子霜、全蝎、蜈蚣、雄黃、芫花、罌粟殼、制草烏、朱砂、紅大戟、大皂角、豬牙皂、丁公藤、水蛭、土鱉蟲。

3.2 孕婦慎用（共14種）

白附子、附子、華山參、苦楝皮、硫黃、蟾酥、木鱉子、天南星、制天南星、制川烏、草烏葉、飛揚草、急性子、金鐵鎖。

4 規(guī)定有配伍禁忌的毒性藥材

“配伍禁忌”是指不宜相互配合使用的藥物，“十八反”、“十九畏”屬傳統(tǒng)配伍禁忌范疇。

2010年版《中國藥典》毒性藥材中，規(guī)定有配伍禁忌的毒性藥材共14種，其中屬十八反者9種：草烏、川烏、制草烏、附子、制川烏、半夏、甘遂、京大戟、芫花；屬十九畏者5種：巴豆、巴豆霜、牽牛子、硫黃、狼毒。

十八反禁忌包括：1）川烏、草烏、制川烏、制草烏，不宜與半夏、瓜蔞、瓜蔞子、瓜蔞皮、天花粉、川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母、白蘞、白及同用；2）半夏不宜與川烏、制川烏、草烏、制草烏、附子同用；3）京大戟、芫花、甘遂，不宜與甘草同用。

十九畏禁忌包括：1）巴豆、巴豆霜，不宜與牽牛子同用；2）牽牛子不宜與巴豆、巴豆霜同用；3）硫黃不宜與芒硝、玄明粉同用；4）狼毒不宜與密陀僧同用。

表2 2010年版《中國藥典》（一部）毒性藥材最大日常用劑量分段Tab 2 Maximum daily dosage interval of toxic medical materials in the first part of Chinese Pharmacopoeia（2010 edition）

5 常見毒性成分分類與不良反應表現(xiàn)

2010年版《中國藥典》毒性藥材常見毒性成分分類如下：

5.1 毒性成分為生物堿類

含烏頭堿的藥材有川烏、草烏、附子等，雙酯型烏頭堿類是其主要劇毒成分，其毒性主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，對迷走神經(jīng)有強烈興奮作用，可引起竇房結(jié)抑制、房室傳導阻滯，從而導致心率緩慢或不同形式的的心律失常[3]；重度中毒者因延髓呼吸中樞和血管運動中樞麻痹，導致呼吸抑制、血壓下降[4]。

含阿托品類莨菪堿、東莨菪堿的藥材有洋金花、天仙子、鬧羊花等，此類生物堿皆為M-膽堿受體阻滯劑，抑制周圍神經(jīng)的交感神經(jīng)機能，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)口干、聲音嘶啞、心率加快、皮膚潮紅、譫妄、抽搐，嚴重者轉(zhuǎn)入中樞抑制致嗜睡、昏迷。

含番木鱉堿（士的寧）的藥材有馬錢子，中毒量下的士的寧可導致脊髓反射性興奮顯著亢進，引起特殊的強直性痙攣，嚴重者可因呼吸肌強直性收縮而引起窒息死亡。士的寧還能使腸蠕動加強，導致腹痛、腹瀉。此外，也可直接損害腎小管上皮細胞，導致急性腎功能衰竭、尿毒癥。

5.2 毒性成分為苷類

含強心苷類和強心甾體類的藥材有洋金花、蟾酥，強心苷主要作用于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，毒理作用類似洋地黃，可出現(xiàn)傳導阻滯、心動過緩、異位節(jié)律等，嚴重者因心室纖顫、循環(huán)衰竭而致死。蟾酥的強心成分屬強心甾體類化合物，能使心肌收縮增強，心率減慢，其共同特點是小劑量有強心作用，較大劑量或長時間應用可致心臟停搏。

含皂苷類的藥材有商陸，主要是對局部有強烈刺激作用，并能抑制呼吸、損害心臟，尚有溶血作用。商陸對交感神經(jīng)有刺激作用，促進胃腸道蠕動并刺激腸黏膜，引起腹痛腹瀉，大劑量可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹及運動障礙。

含氰苷類的藥材有杏仁、白果等，由于這種毒性成分在水中溶解度較大且不穩(wěn)定，苷元水解后可產(chǎn)生有毒的氫氰酸，可引起組織缺氧，并損害中樞神經(jīng)，中毒后主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

含黃酮苷類的藥材有芫花、廣豆根等，其毒性作用多為刺激胃腸道和對肝臟損害，引起惡心嘔吐、黃疸等癥狀[5]。

5.3 毒性成分為毒蛋白類

含毒蛋白類的藥材有巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物種子，對胃腸黏膜有強烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛出血，表現(xiàn)為劇烈嘔吐、嘔血、血尿，甚至驚厥、死亡[6]。如，巴豆油中主要含有毒性球蛋白，能溶解紅血球使局部細胞壞死；蒼耳子含蒼耳子油、毒蛋白等有毒成分，能損害腎臟及心肝等內(nèi)臟實質(zhì)細胞，使毛細血管通透性增加；蓖麻毒蛋白是一種細胞原漿毒，易使肝腎等實質(zhì)細胞發(fā)生損害，并有凝集和溶解紅細胞及麻痹呼吸中樞、血管運動中樞的作用。

5.4 毒性成分為金屬元素類

中藥中含金屬元素的藥物主要是礦物類藥物，其中對人體毒性較大的主要有含砷、汞、鉛類等藥物。

朱砂、輕粉、紅粉為含汞類中藥，汞化合物對人體具有強烈的刺激性和腐蝕性作用，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能紊亂，中毒后可出現(xiàn)精神失常、胃腸道刺激癥狀和消化道出血，嚴重時可引發(fā)急性腎功能衰竭而死亡。含汞中藥對腎臟的損害最為突出。

雄黃含硫化砷，砷損害神經(jīng)細胞，使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種病變。砷可由呼吸道、消化道進入體內(nèi)，急性中毒者的口腔、胃腸道黏膜可出現(xiàn)水腫、出血、壞死等。砷化物主要經(jīng)腎臟排泄，可加重腎損害。

5.5 含其他毒性成分類

如斑蝥含斑蝥素，小劑量可損害腎小球，中等量和大劑量主要損害腎小管，易引起腎功能衰竭。另如罌粟殼，含嗎啡、可待因，可致惡心嘔吐、呼吸抑制、循環(huán)衰竭；鴉膽子含鴉膽子油、苦味素，有刺激性、腐蝕性，可致胃腸道出血[7]。

6 討論

中藥的毒性是中藥藥性理論的核心之一，歷史上有關中藥毒性的內(nèi)涵可分3個層次：“毒”即是藥；“毒”即藥物的偏性；“毒”即藥物的毒副作用。前兩者屬中藥廣義之“毒”的概念；而后者則屬狹義的中藥“毒”性。歷版《中國藥典》在藥材與飲片【性味與歸經(jīng)】項下標注的“毒”（包括大毒、有毒和小毒）即屬對中藥狹義毒性的認識。藥材的毒性與其本身特性（毒性大小、毒性特點等）以及臨床使用（如用法與用量、妊娠禁忌、配伍禁忌等）密切相關。

一般而言，毒性藥材的安全范圍相對較窄，臨床用藥需格外慎重，防止因使用不當而導致風險發(fā)生。因此，國家有關毒性藥材的標準規(guī)范是合理用藥的基礎?！吨袊幍洹芬罁?jù)目前研究與經(jīng)驗共識，對毒性藥材標準及使用等內(nèi)容進行了規(guī)定和限定，為臨床安全合理用藥提供了依據(jù)與指導。但由于毒性藥材基礎研究的局限性，《中國藥典》在毒性藥材相關規(guī)定方面還面臨許多問題，如毒性藥材的界定與分級多是沿襲歷代本草的記載，尚缺乏客觀的判定標準和試驗數(shù)據(jù)，藥典中未標注“毒”的藥材也可能具有一定毒性，相同毒性分級的藥材其毒性強弱也可能有很大不同；毒性藥材毒性成分及檢測標準的研究還需進一步完善；毒性藥材的安全用量和療程范圍還需進一步研究與細化，某些毒性藥材的用法、用量等還需進一步明確或完善；特殊人群禁忌，如兒童與老人用藥禁忌等內(nèi)容還十分匱乏；目前藥典中有關妊娠用藥禁忌的內(nèi)容雖相對較多，但仍需更多數(shù)據(jù)上的支持，并應進一步明確妊娠禁用與妊娠慎用的范圍；毒性藥材的用藥禁忌目前主要是配伍禁忌內(nèi)容，除古代流傳的“十八反”、“十九畏”外，尚需進一步完善；毒性藥材不良反應相關內(nèi)容也需在我國中藥藥理毒理學研究及藥品不良反應監(jiān)測研究進一步加強基礎上不斷充實。

近年來，中藥安全性問題已引起社會的廣泛關注，國家對毒性中藥的安全性日益重視，科技投入逐步加大，我國科研部門已開展多項包括中藥毒性在內(nèi)的中藥安全性研究工作。在系列研究基礎上，亟需努力建立與國際接軌的毒性藥材界定與分級標準、毒性成分限量標準、毒性藥材安全性評價標準等一系列標準規(guī)范。筆者相信，隨著毒性藥材基礎與應用研究及不良反應監(jiān)測工作的加強，毒性藥材標準規(guī)范必然在繼承與創(chuàng)新基礎上不斷發(fā)展，為更好指導毒性中藥的安全合理使用而發(fā)揮重要作用。

[1] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（一部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：Ⅻ.

[2] 張志芬.淺談1995年版《中國藥典》中有毒中草藥及使用禁忌[J].中草藥，1997，28（2）：123.

[3] 王寧生.中藥毒性與臨床前評價[M].北京：科學出版社，2004：31.

[4] 陳憶九，烏 仁，黃曉華.心臟性猝死心肌細胞凋亡研究[J].法醫(yī)學雜志，1999，15（3）：1 331.

[5] 孫圓媛，高 月.中藥毒性的研究概況[J].航空航天醫(yī)藥，2003，14（4）：254.

[6] 劉嬋娟，李榮亨.有毒中藥的研究進展[J].中國藥房，2009，20（6）：475.

[7] 翁維良.中藥臨床藥理學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：2 361.