纖溶酶序貫蚓激酶聯(lián)合阿司匹林預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的臨床療效觀察

山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（250001）周霞 王興臣 莊慧魁

腦梗死具有很高的復(fù)發(fā)率。據(jù)國內(nèi)多家研究單位統(tǒng)計，其復(fù)發(fā)率兩年內(nèi)為15%～30%，5年內(nèi)高達(dá)20%～47.7%[1][2]。梗死復(fù)發(fā)者預(yù)后很差，多遺留嚴(yán)重的功能缺損甚至導(dǎo)致死亡?！吨袊毖阅X卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2010版）》已發(fā)布，其中，阿司匹林被認(rèn)為有著確切療效。盡管如此，規(guī)則服藥的患者中仍有相當(dāng)比例卒中復(fù)發(fā)，缺血性卒中二級預(yù)防任務(wù)艱巨。

纖維蛋白原作為人體血漿內(nèi)含量最高的凝血因子，對血液凝固和血小板聚集均起重要作用。溶解血栓、降低纖維蛋白原以及抗凝和抗血小板治療成為治療急性腦梗死主要的臨床手段，尤其是NINDS rt—PA[3]和STAT[4]臨床試驗為急性期溶栓和降低纖維蛋白原治療提供了科學(xué)依據(jù)。JAMA雜志發(fā)表一項關(guān)于血漿纖維蛋白原（Fg）與心腦血管病關(guān)系的最大規(guī)模薈萃分析（研究納入154211例受試者）顯示，健康成年人的血漿Fg水平與冠心病、卒中、其他血管疾病死亡和非血管疾病死亡有中等強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)，血漿Fg水平每升高1g/L，所有這些事件的風(fēng)險增加1倍[5]。在卒中二級預(yù)防指南推薦中，雖然并未推薦降纖治療，但是已有不少醫(yī)家作了有益的嘗試[6]。

缺血性卒中屬于祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”、“偏枯”等范疇，血行不暢，瘀血阻滯腦絡(luò)，是其復(fù)發(fā)的重要原因，活血化瘀也是臨床重要的治療原則。地龍（蚯蚓）具有熄風(fēng)通絡(luò)的功效，作為中醫(yī)用治中風(fēng)病的常用藥物貫穿中風(fēng)各期。筆者選用地龍?zhí)崛∥铩炯っ缸鳛檠芯克幬?，?3例腦梗死患者進(jìn)行了為期12個月的治療和觀察，研究纖溶酶序貫蚓激酶聯(lián)合阿司匹林預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2008年11月～2009年10月神經(jīng)內(nèi)科收治并門診隨訪的腦梗死患者：年齡40～80歲，高血壓或動脈硬化性腦梗死患者。急性期臨床表現(xiàn)為頸內(nèi)動脈系統(tǒng)卒中綜合征，意識清楚或輕度嗜睡，發(fā)病時間72小時內(nèi)。均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)CT或MRI證實。共入選病例73例，隨機(jī)分為纖溶酶（賽百）序貫小劑量阿司匹林治療組35例和纖溶酶（賽百）序貫小劑量阿司匹林聯(lián)合蚓激酶治療組38例。對照組：男性20例，女性15例，平均年齡63.6±6.2歲；治療組：男性24例，女性14例，平均年齡63.2±5.7歲。兩組資料在年齡、性別、病情等方面無顯著性差異，具有可比性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡大于80歲；②顱內(nèi)出血性疾病或大面積腦梗死、腦栓塞；③血壓高于180/100mmHg，經(jīng)治療持續(xù)不下降者；④血小板計數(shù)低于1.0×109/L，有出血或出血傾向者或消化道潰瘍活動期；⑤嚴(yán)重過敏體質(zhì)、心肺功能不全，肝腎功能損害，惡性腫瘤者。⑥其他一般溶栓和降纖治療禁忌癥。⑦妊娠。

1.1.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征；首發(fā)的癥狀和體征加重；上述情況經(jīng)頭顱CT或MRI證實有新的病灶。

1.2 治療方法 對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用纖溶酶（賽百）200u，每次加入生理鹽水250ml靜滴，1h滴完，持續(xù)應(yīng)用7天。同時口服腸溶阿司匹林75mg，睡前頓服。治療組在纖溶酶靜脈點滴達(dá)療程后第二天加服蚓激酶腸溶膠囊(中科院北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))60萬，tid，飯前30分鐘po，其余治療同對照組。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前常規(guī)查血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能，并且在各觀察點監(jiān)測血漿纖維蛋白原含量；②依據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的標(biāo)準(zhǔn)，治療前及各觀察點對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分，并按以上標(biāo)準(zhǔn)作臨床療效評價；③記錄隨訪期間缺血性卒中的復(fù)發(fā)率、病死率及藥物不良反應(yīng)。

2 統(tǒng)計方法

隨機(jī)分組及統(tǒng)計由山東中醫(yī)藥大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室專業(yè)統(tǒng)計人員應(yīng)用統(tǒng)計軟件包SPSS17.5進(jìn)行統(tǒng)計。計數(shù)資料用卡方檢驗，計量資料用方差分析或兩組間t檢驗。

3 結(jié)果

3.1 血纖維蛋白原水平 見附圖1、附表1。與治療前比較，無論治療組還是對照組，在纖溶酶治療期間，患者血漿纖維蛋白原水平明顯下降。停用纖溶酶，治療組序貫口服蚓激酶后，自第14天到第360天纖維蛋白原均維持在一個正常偏低水平，與治療前相比均有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義（P<0.05或P<0.01）。對照組在停用纖溶酶后，其血漿纖維蛋白原水平呈現(xiàn)一個逐漸升高趨勢，在患病后21天，纖維蛋白原水平恢復(fù)至治療前水平。與治療前相比，已無統(tǒng)計學(xué)差異。兩組間比較，自第21天以后，二者纖維蛋白原水平均有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義（P<0.05或<0.01）。

附圖1 血纖維蛋白原水平變化曲線圖

附表1 兩組患者血纖維蛋白原水平比較

3.2 神經(jīng)功能缺損評分 見附圖2、附表2。對照組神經(jīng)功能缺損評分治療前后相比：至第14天，出現(xiàn)顯著性差異（P<0.05），其后神經(jīng)功能進(jìn)一步改善；治療組治療前后相比，到第14天就出現(xiàn)極顯著性差異（P<0.01），并維持到觀察期結(jié)束。組間比較：在患病后第21天至60天，治療組與對照組相比，神經(jīng)功能缺損評分改善具有顯著性差異。60天后治療組神經(jīng)功能缺損評分較對照組下降更明顯，二者的差異性更明顯（P<0.01）。從變化曲線圖看，神經(jīng)功能缺損評分自第14天起出現(xiàn)差異，且隨著時間的延伸，二者間的差異性更趨顯著。

附圖2 神經(jīng)功能缺損評分變化曲線圖

附表2 兩組患者神經(jīng)功能改善比較

3.3 缺血性卒中的復(fù)發(fā)率及病死率 73例患者中共有6例復(fù)發(fā)，其中對照組4例，復(fù)發(fā)率為11.43%；治療組2例，復(fù)發(fā)率為5.26%。兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。對照組死亡病例1例，為卒中并發(fā)肺部感染、全身衰竭去世，與治療方案無直接因果關(guān)系。

3.4 不良反應(yīng) 兩組均無嚴(yán)重肝腎功能損害病例，無腦出血或消化道潰瘍病例。對照組2例（5.71%）、治療組3例（7.89%）出現(xiàn)胃腸不適，均為有慢性胃炎基礎(chǔ)疾病患者，經(jīng)對癥治療癥狀消失。

4 討論

目前，阿司匹林作為缺血性腦卒中二級預(yù)防的有效藥物已被公認(rèn)，屬于一級推薦用藥。臨床上，阿司匹林預(yù)防治療的患者仍存在相當(dāng)比例的復(fù)發(fā)。國外有研究表明：服用阿司匹林的患者兩年后心腦血管缺血性事件再發(fā)的可能性為8%～18%。此項研究顯示，對照組仍有11.43%的復(fù)發(fā)率。阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)失敗除與高血壓、糖尿病、阿司匹林抵抗等因素有關(guān)外，尚與血纖維蛋白原含量升高密切相關(guān)[8][9]。

纖維蛋白原(Fg)即凝血因子I，主要是由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成和分泌的一種多亞基糖蛋白，半衰期為3d～4d，其中80%存在于血漿中。正常血漿中Fg的含量為2～4 g／L，占血漿總蛋白的2%～3%，其分子組成不均一，相對分子量平均為340 kD。Fg在凝血、血小板聚集、纖溶調(diào)節(jié)、動脈硬化的發(fā)生發(fā)展等諸多方面起著重要作用。一種觀點認(rèn)為，F(xiàn)g是As的始發(fā)因素，在血管壁的沉淀早于LDL-C[10]。Fg通過改變血管內(nèi)皮的通透性，增加低密度脂蛋白在內(nèi)皮下聚集并氧化修飾成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)。沉積于血管內(nèi)膜基質(zhì)內(nèi)的Fg和ox-LDL進(jìn)一步刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并向內(nèi)膜遷徙，最終導(dǎo)致AS斑塊和血栓形成，這可能是纖維蛋白原導(dǎo)致患者腦梗死發(fā)病率增高的內(nèi)在機(jī)制之一。《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010版）》對降纖治療有嚴(yán)格適應(yīng)征限制，以防范出血風(fēng)險。在二級預(yù)防中，降纖治療尤其是對纖維蛋白原水平尚在正常范圍內(nèi)的患者未推薦。

百奧蚓激酶是中國科學(xué)院首創(chuàng)的“口服降纖”藥物，是從多代雜交的紅赤子愛勝蚓體內(nèi)通過生物工程技術(shù)提取出的一組復(fù)合酶，富含纖維蛋白溶解酶和纖溶酶原激活劑，具有直接降解纖維蛋白原、激活纖溶酶原、增強(qiáng)內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)活力等作用；并通過降低血漿纖維蛋白原含量、抑制血管性假血友病因子（vWF）而降低血小板聚集率等多重藥理作用。能明顯降解纖維蛋白原，改善血小板聚積率，降低血液黏度，具有多靶點起效、藥效緩和、作用平緩的特點。

筆者對38名腦梗死患者在遵循治療指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了序貫小劑量降纖治療。結(jié)果顯示：在嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥的前提下，序貫小劑量降纖治療對加速患者肢體功能恢復(fù)，減輕致殘程度及防止復(fù)發(fā)方面有顯著療效，且不增加出血風(fēng)險。

在腦卒中二級預(yù)防過程中，常規(guī)劑量蚓激酶口服能維持血漿纖維蛋白原正常偏低水平，配合小劑量阿司匹林治療時胃腸道不適反應(yīng)略有增加，經(jīng)口服藥物對癥治療或改變服藥方式可減輕相關(guān)癥狀?？赡芘c蚓激酶要求患者空腹服用，對老年及存在有慢性胃炎基礎(chǔ)疾病患者消化道刺激作用相對明顯相關(guān)。提示老年及有慢性胃炎等消化道慢性疾病患者須注意胃腸道不適反應(yīng)，口服相關(guān)藥物或改變服藥方式可減輕相關(guān)癥狀。臨床觀察中未見到明顯肝腎損害，說明本藥長期服用安全性好。

對腦梗死患者，在遵循治療指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行了序貫小劑量降纖治療，有利于減輕患者癥狀，加速肢體功能恢復(fù)，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但本研究樣本量小，如何安全有效降纖仍需要更多的臨床證據(jù)，同時必須嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，防范出血風(fēng)險。