中西醫(yī)結(jié)合三聯(lián)法整體治療慢性重型肝炎191例療效觀察

耿蘭書 戚忠璽 劉吉祥 楊 軍 貢桂英 李維昌

(河北中醫(yī)肝病醫(yī)院，石家莊市京石高速公路正定出口處，050800)

慢性重型肝炎是慢性肝炎或肝硬化發(fā)展至后期，以肝功能失代償、肝衰竭為主要表現(xiàn)的危急重癥，是我國重型肝炎中的主要類型，預(yù)后極差，病死率高。我們系統(tǒng)總結(jié)了近幾年我院中西醫(yī)結(jié)合治療該病的臨床經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組191例患者為我院2004年1月－2009年6月收治患者，均符合2000年第10次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議所頒布的病毒性肝炎防治方案(試行)中慢性重型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中男性153人，女性38人;年齡21～72歲。乙肝病毒(HBV)感染者163例，HBV合并甲肝病毒(HAV)、丁肝病毒(HDV)、戊肝病毒(HEV)感染分別為 7、3、3例，丙肝病毒(HCV)感染者4例，病因待查者6例，酒精性肝病5例。按慢性重型肝炎分期，早、中、晚期分別為33、80、78例。患者均為肝硬化，其中合并腹水165例，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)70例，肝性腦病41例，電解質(zhì)紊亂71例，腎功能不全38例，消化道出血22例，休克7例，胸水和肺部感染各9例。住院天數(shù)7～81天，平均29.6天。

1.2 治療方案 均采用中西醫(yī)結(jié)合三聯(lián)法治療，即在西醫(yī)支持及對癥治療的基礎(chǔ)上，以院內(nèi)中藥制劑整體施治，以降酶退黃、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)整蛋白比值、緩解門脈高壓、軟肝縮脾、利水、止血等，同時針對臨床上的突出矛盾如昏迷、高黃疸、腎衰、頑固性胸腹水等，配合中藥湯劑口服或灌腸辨證施治，多途徑給藥、多靶點(diǎn)治療，具體如下:1)西醫(yī)治療包括:支持療法如保證基本熱量、補(bǔ)充白蛋白、新鮮血漿等;胸腺肽α1調(diào)節(jié)免疫功能，少數(shù)早期患者短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如地塞米松;部分患者選擇抗病毒治療(替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定單用或聯(lián)合阿德福韋酯);甘草酸類、還原型谷胱甘肽、苦黃注射液、舒肝寧注射液、促肝細(xì)胞生長素、思美泰等保肝抗炎、降酶退黃;并積極防治各類并發(fā)癥，如乳果糖口服防治內(nèi)毒素血癥，精氨酸、支鏈氨基酸、甘露醇防治腦水腫，第3代頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥抗感染，制酸劑、生長抑素類等防治出血;奧曲肽結(jié)合白蛋白等防治肝腎綜合征，以及維持水電酸堿平衡等。2)中成藥院內(nèi)制劑:主藥“舒清丸”(赤芍、瓜蒂、五靈脂、白礬、大棗、茵陳等)清利濕熱、解毒化痰、活血健脾，以退黃為主，每次3～7.5g，每日3次;配合銀柴強(qiáng)肝膠囊或丹參強(qiáng)肝膠囊(銀柴胡、丹參、板藍(lán)根、當(dāng)歸、白芍、連翹、紫參、黃芪、醋鱉甲、熟地黃、杜仲、梔子、片姜黃、甘草等)滋陰清熱、化瘀解毒，清利濕熱、益氣養(yǎng)血，抗肝纖維化、改善肝功能兼以抑制HBV復(fù)制，每次7粒，每日2次;健脾養(yǎng)胃膠囊(黨參、白術(shù)、柴胡、厚樸、茯苓、雞內(nèi)金、砂仁等)益氣健脾、理氣和胃，顧護(hù)胃氣、改善消化道癥狀，每次5～7粒，每日3次;消臌軟堅(jiān)丸(黃芪、澤瀉、豬苓、車前子、厚樸、白術(shù)、茯苓皮、丹參、醋山甲、鱉甲等)，益氣健脾、利水滲濕、化瘀通絡(luò)，以消除腹水為主，每次7.5克，每日3次;益血寧膠囊(三七、梔子、阿膠、黃芪、牡丹皮、熟地黃、仙鶴草、地黃、黃芩、茜草炭、砂仁等)，涼血止血、補(bǔ)血活血、健脾補(bǔ)腎，提升血細(xì)胞、止血為主，每次3粒，每日3次;肝胃欣膠囊(人參、大黑豆、當(dāng)歸、丹參、黃柏、梔子、大棗等)，補(bǔ)氣健脾、養(yǎng)血柔肝、益腎解毒，調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)整蛋白比值，用于低蛋白血癥或因胃部炎癥、潰瘍暫不能服舒清丸者，每次5粒，每日3次等。以上諸藥根據(jù)病情選用。3)中藥湯劑口服或灌腸:根據(jù)四診按“黃疸”辨證分為6型，即濕重于熱(茵陳、梔子、田基黃、茯苓、紫蘇梗、車前草、藿香等)、熱重于濕(茵陳、黃柏、田基黃、赤芍、生大黃、炒枳殼、白茅根等)、濕熱并重(茵陳、梔子、茯苓、炒枳殼、生大黃、黃柏)、陰黃證(茵陳、白術(shù)、田基黃、紫蘇梗、炙甘草、附子等)、瘀膽型(茵陳、赤芍、生大黃、牡丹皮等)和體用同調(diào)方(生黃芪、北沙參、白芍、赤芍、郁金、茵陳、薏苡仁等)分別進(jìn)行辨治。另外根據(jù)并發(fā)癥情況酌情選用以下方藥灌腸治療:腎功能不全者，予通腑泄?jié)釡?大黃、牡蠣、蒲公英、澤瀉等)高位保留灌腸，通腑泄?jié)?、解毒利水，以使瘀毒分消走?肝性腦病者，予退黃降氨湯(大黃、赤芍、蒲公英)低位保留灌腸，以清熱解毒、清營開竅;對內(nèi)毒素血癥，予化瘀解毒湯(大黃、赤芍、蒲公英、茜草、生地黃等)低位保留灌腸，以清熱解毒、涼血化瘀。

1.3 觀察指標(biāo) 癥狀、體征變化;肝功能(AST、ALT、TBil、Alb、Glb、CHE);凝血功能(PT、PTA)、電解質(zhì)、腎功能(BUN、Cr);病毒復(fù)制指標(biāo)(HBVDNA、HBeAg);血常規(guī);影像學(xué)檢查等。

1.4 療效評定 目前尚無統(tǒng)一的慢性重型肝炎療效判定標(biāo)準(zhǔn)，參考文獻(xiàn)擬定。顯效:治療后乏力、腹脹、納差等癥狀明顯減輕或消失，TBIL＜85.5μmol/L，PTA＞50%;有效:治療后乏力、腹脹、納差等癥狀有所減輕，同時伴有下列之一者:TBIL＜171.1μmol/L，或比治療前下降200μmol/L以上;PTA較治療前上升幅度達(dá)30%以上，同時另外一項(xiàng)指標(biāo)較治療前沒有惡化者;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或死亡者。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后療效比較 191例患者中，顯效35例，有效110例，無效46例，總有效率75.9%，無效率24.1%。其中總有效病例:早期30例，中期61例，晚期44例，總有效率分別為 90.9%(30/33)、76.3%(61/80)、56.4%(44/78)，早期療效明顯好于中晚期。見表1。

表1 治療前后各分期療效比較

表2 治療前后肝功、PTA的比較(s，n=191)

表2 治療前后肝功、PTA的比較(s，n=191)

注:治療前后比較:*P＜0.05，△△P ＜0.01。

TBil(μmol/L)ALT(u/L)AST(u/L)Alb(g/L)PTA(%)治療前 294.4±100.7 384.9±605.5 336.5±376.3 27.8±5.6 30.8±9.3治療后 224.4±148.8*67.1±53.8△△ 91.9±57.1△△ 28.3±4.8 52.6±21.2*

2.2 治療前后肝功、PTA變化情況 見表2。經(jīng)治療，TBil、ALT、AST、PTA 改善明顯，與治療前相比均有顯著差異(P＜0.05，P＜0.01)，Alb雖有一定改善但差異不顯著，可能與治療時間尚短，肝細(xì)胞功能衰竭、合成功能難以在短期內(nèi)得到根本改善有關(guān)。

2.3 119例HBV復(fù)制者給予抗病毒治療，選擇核苷(酸)類似物之一(替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定單用或聯(lián)合阿德福韋酯)，結(jié)果有效96例，無效23例，有效率80.7%，似優(yōu)于全組總有效率，提示對于HBV復(fù)制的慢性重型肝炎患者，積極給予抗病毒治療以提高療效，但因住院時間尚短，遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步觀察。

3 討論

重型肝炎是肝炎最嚴(yán)重的類型，因感染病毒或其它病因引起機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子與炎性介質(zhì)，造成肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死，病情進(jìn)展快，短期內(nèi)出現(xiàn)肝、腎等多臟器衰竭，病死率極高。我國慢性HBV感染者眾多，在此基礎(chǔ)上發(fā)展而成的慢性重型肝炎占重型肝炎的52.8%～88.5%，且預(yù)后最差，其防治研究尤顯重要。

目前，慢性重型肝炎的治療多以中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為主，配合人工肝;肝移植可能是最終解決的根本途徑。西醫(yī)支持療法、保證機(jī)體的營養(yǎng)平衡是內(nèi)科治療的基礎(chǔ)，針對病因及免疫調(diào)節(jié)治療日顯重要，積極地防治各種并發(fā)癥如出血、昏迷、感染、腎衰、內(nèi)毒素血癥則極為關(guān)鍵，即使如此療效仍遠(yuǎn)不能令人滿意。中醫(yī)則更重視整體調(diào)節(jié)，采取綜合性的干預(yù)措施，具有多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)作用，這是單用西醫(yī)治療所無法達(dá)到的。大量資料證實(shí)中醫(yī)藥在改善患者癥狀與體征、肝功能指標(biāo)、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)整蛋白比值、抗纖維化、防治并發(fā)癥方面都有確切的療效。本文的調(diào)查也證實(shí)了這一點(diǎn)。

本組患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合綜合治療，總有效率75.9%，早、中、晚期的總有效率分別為 90.9%、76.3%、56.4%，提示隨著病情加重，療效越差，故早期干預(yù)病情，阻止肝細(xì)胞壞死、截斷病情進(jìn)展是治療的關(guān)鍵。目前認(rèn)為對于病毒復(fù)制活躍的失代償期肝病也要積極抗病毒治療，以延緩病情進(jìn)展，爭取肝移植的時機(jī)，甚至免于肝移植。本組119例患者經(jīng)單一的核苷酸類似物抗病毒治療后，96例有效，初步觀察比較滿意，遠(yuǎn)期療效還有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察。

根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可在“疫黃、瘟黃、急黃”等疾病中發(fā)現(xiàn)與重肝臨床表現(xiàn)相符之處。究其病因，多因外感“時行疫氣”，或內(nèi)兼夾酒毒、氣郁、過勞等，致濕熱疫毒內(nèi)犯脾胃中焦，化熱化火，毒熱熾盛，熏蒸肝膽則發(fā)黃。本病病位在中焦脾胃肝膽，傳變累及心包、腎、小腸、膀胱等多個臟腑，熱毒彌漫熾盛，全身氣血失調(diào)，脈絡(luò)瘀阻，肝脾腎陰陽虧損甚則離決。我們認(rèn)為熱毒、血瘀、痰濁、虛損是本病基本病理機(jī)制，故治以清利解毒、涼血化瘀為主，務(wù)必頓挫熾邪、扭轉(zhuǎn)病勢，或輔以清利濕熱、祛痰以退黃，或輔以活血軟堅(jiān)、行氣健脾以利水，或通腑泄?jié)嵋蚤_關(guān)格，或清營涼血、清心開竅以治神昏。在整個治療過程中，益氣健脾、理氣和胃以護(hù)胃氣貫徹治療始終。我們體會到在慢性肝病，尤其是晚期階段治療中，顧護(hù)中氣極為關(guān)鍵，“有胃氣則生，無胃氣則亡”，胃氣存則能受納運(yùn)化水谷藥液，則挽回生機(jī)之尚存，若只知一味攻伐、胃氣漸虛，則生機(jī)遠(yuǎn)矣。

具體用藥方面，予丸散、湯劑或口服或灌腸，多途徑、多環(huán)節(jié)治療，以分消病勢，祛邪務(wù)盡，以防傳變。我們選用舒清丸作為主藥，此方最初源于主治“黃疸”的民間驗(yàn)方，數(shù)10年的臨床實(shí)踐中，根據(jù)慢性重型肝炎的臨床病機(jī)特點(diǎn)而不斷加以改進(jìn)至今，方中主藥瓜蒂苦寒涼血，清熱利濕退黃;白礬酸寒涼血，清熱解毒，化痰瘀祛濕熱退黃;赤芍苦微寒，清熱涼血，祛瘀通絡(luò)為治黃要藥;茵陳清肝利膽、利濕退黃;郁金行氣破瘀、疏肝利膽;五靈脂性溫活血散瘀，通利血脈;黑大豆味甘性微寒，補(bǔ)腎解毒;冰糖扶助正氣，并有清熱解毒之功;白術(shù)甘溫健脾，恢復(fù)中州建運(yùn)之功;大棗補(bǔ)脾和營、益氣養(yǎng)血，二者尚能糾正上藥苦寒傷胃、緩和藥性，該方也符合“治黃必治血，血行黃易卻;治黃需解毒，毒解黃易除;治黃要化痰，痰化黃易散”的原則，全方清利涼透以攻為主，兼以扶正健脾保護(hù)胃氣，充分針對熱毒、血瘀、虛損等基本致病元素，祛邪為主而不傷正。同時根據(jù)“護(hù)胃氣”的原則，我們自始至終均配以健脾養(yǎng)胃膠囊益氣健脾、和胃消脹，脾腎陽虛甚者配合陰黃湯藥或脾腎陽虧膠囊以溫補(bǔ)脾腎、化濕退黃、健脾止瀉，同時舒清丸減量服用。另據(jù)肝腎同源，病至晚期多肝體不足、肝腎虧虛，故銀柴強(qiáng)肝膠囊滋陰補(bǔ)腎，兼以清熱解毒，化瘀養(yǎng)血以顧護(hù)肝體。

西醫(yī)對內(nèi)毒素的治療目前多采用抗菌藥、細(xì)胞因子拮抗體等，療效不確切，而中藥在這方面則更有效，研究證實(shí)補(bǔ)氣類、清熱解毒、通里攻下類等中藥具有促進(jìn)內(nèi)毒素滅活、調(diào)整腸道菌群、減少內(nèi)毒素產(chǎn)生和吸收以及破壞內(nèi)毒素等作用，故對改善肝臟微循環(huán)、增加肝臟血流量和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)等有重要作用。

結(jié)合以上研究結(jié)果，我們對內(nèi)毒素血癥者，予化瘀解毒湯低位保留灌腸以清熱解毒、涼血化瘀;腎功能不全者，予通腑泄?jié)釡呶槐Ａ艄嗄c，通腑泄?jié)?、解毒利水，以使瘀毒分消走泄，改善腎功能;合并肝性腦病者，予退黃降氨湯低位保留灌腸，以清熱解毒、清營開竅。其作用機(jī)制是多方面的［2］:1)對桿菌、厭氧菌、鏈球菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用，從而減少和控制腸源性內(nèi)毒血癥、肝性腦病的產(chǎn)生，并可緩解因內(nèi)毒素血癥引起腎血管收縮所導(dǎo)致的腎功能衰竭;2)降低TNF－α、IL－1、6、血小板活化因子、內(nèi)毒素等炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的水平，阻止對肝臟的二次打擊，減輕內(nèi)毒素血癥;3)灌腸煎劑能蕩滌腸道穢濁積滯，加快腸道蠕動，減少內(nèi)毒素、氨等毒性物質(zhì)的分解和吸收，并促進(jìn)其排泄;4)抑制肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展，促進(jìn)肝臟合成功能，疏通門靜脈循環(huán)，一定程度上緩解門脈高壓，從而加速腹水的吸收和消退;5)改善肝臟微循環(huán)，增加肝臟血流量，疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管，增加膽汁分泌和排泄，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)與再生;6)中藥對腸黏膜尚有一定的保護(hù)、修復(fù)作用。通過中藥灌腸配合湯劑等綜合治療，可明顯改善內(nèi)毒素血癥所造成的納差、高度腹脹、乏力、高黃疸，糾正腎功能衰竭、肝性腦病等，提高生活質(zhì)量、降低病死率。

［1］病毒性肝炎防治方案.中華傳染病雜志，2000，19:56－62.

［2］來要良，李秀惠，錢英.清腸養(yǎng)肝方灌腸治療慢性重型乙型肝炎臨床觀察.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2007，17(2):71－72.