論醫(yī)療器械的臨床評價

徐研偌 （原）上海市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械安全監(jiān)管處 （上海 200444）

醫(yī)療器械在完成設計后，在上市前需要對設計是否滿足預期用途進行確認，醫(yī)療器械預期用途是用于臨床的，所以要用臨床評價來實施醫(yī)療器械設計的確認。臨床評價是與醫(yī)療器械有關的臨床數(shù)據(jù)的評價及分析，應當按制造廠商的要求使用來證實器械的臨床安全和有效性。

1.臨床評價、臨床證據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和臨床試驗

醫(yī)療器械產(chǎn)品是以臨床應用為目的，所以要關注臨床的安全、有效。主管在對產(chǎn)品做符合性評價時，是以醫(yī)療器械安全和性能的基本原則，對制造商提交的技術匯總文件進行評估。在技術匯總文件中一個重要的文件就是“臨床證據(jù)”（Clinical evidence），“臨床證據(jù)”是依據(jù)制造商“臨床評價”(Clinical evaluation)后形成的報告以及其他相應證明文件而構成的，“臨床評價”是由制造商在收集了“臨床數(shù)據(jù)”(Clinical data)后，對產(chǎn)品是否滿足預期的臨床目的的分析和評價，“臨床數(shù)據(jù)”可以來源于多個方面，依據(jù)相同的產(chǎn)品在上市后對其認知程度，可以在獲得的文獻資料中得到數(shù)據(jù)，也可以從相同產(chǎn)品臨床使用的數(shù)據(jù)中得到，如果既沒有文獻資料也沒有其他的方法得到足夠的“臨床數(shù)據(jù)”來證明產(chǎn)品的安全和有效，則需要做“臨床試驗”(Clinical investigation)來獲得數(shù)據(jù)。

以上是在GHTF的指導文件中對“臨床試驗”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評價”和“臨床證據(jù)”的定義和之間的關系*?？梢杂脠D1表示其中的關系。

圖1.“臨床試驗”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評價”和“臨床證據(jù)”之間的關系

這里“臨床試驗”和“臨床評價”是二項活動，而“臨床數(shù)據(jù)”和“臨床證據(jù)”是二項活動后的分別的結果，在醫(yī)療器械評價系統(tǒng)中是對“臨床證據(jù)”的評估。

在文獻資料和臨床實踐的數(shù)據(jù)不足以證明醫(yī)療器械的安全和有效時，需要開展臨床試驗以獲得數(shù)據(jù)。臨床試驗是對器械是否安全有效還未有定論的前提下進行的，除了有一定的風險以外，還需要按人類的倫理道德原則選擇和實施“臨床試驗”，應該遵循“世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言－人體醫(yī)學研究的倫理準則”?！笆澜玑t(yī)學大會赫爾辛基宣言－人體醫(yī)學研究的倫理準則”的醫(yī)學研究基本原則（第12條）宣稱“人體醫(yī)學研究必須遵從普遍接受的科學原則，并基于對科學文獻和相關資料的全面了解及充分的實驗室實驗和動物試驗（如有必要）?！卑磦惱碓瓌t，如果在普遍接受的科學原則下，實驗室以工程的方法能夠證實器械的安全和有效，出于對動物的保護和人道，不應該進行人體的試驗。反之，實驗室的工程方法不能證實安全和有效，則需要通過動物試驗，進而人體試驗。例如美國FDA對電外科手術器械是通過動物試驗來獲得臨床數(shù)據(jù)的?！盀榱酥С轴槍μ囟ㄡt(yī)學適應癥的電外科器械的許可，CDRH要求其在摘除人體（病灶）組織方面和等價器械放在一起比較臨床研究器械的性能。行業(yè)建議設一個動物模型而不是人體組織，制定對此類器械性能測試的標準。CDRH同意接受來自于有效動物模型的數(shù)據(jù)。”

醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的獲得，應該首先從非臨床試驗的途徑獲得。當必須通過臨床試驗來獲得數(shù)據(jù)時，那么對這試驗的管理要求是非常嚴格并要按一定的規(guī)范（GCP）進行?！癐SO14155《醫(yī)療器械對于受試者的臨床試驗要求》” 對“臨床試驗”的程序和形成臨床報告的要求都有所規(guī)定。

2.當前醫(yī)療器械法規(guī)對“臨床試驗”與“臨床評價”概念的混淆

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》把需要對產(chǎn)品做符合性評價所提交的資料稱為“臨床試驗資料”，相當于GHTF符合性評價系統(tǒng)的“臨床證據(jù)”，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第十六條“申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊，應當提交臨床試驗資料?！痹摗稗k法”的附件12《醫(yī)療器械注冊臨床試驗資料分項規(guī)定》對所有的三類產(chǎn)品和大部分的二類產(chǎn)品，都要求做臨床試驗。《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》把試驗分成“臨床試用”和“臨床驗證”，而實際在執(zhí)行中“臨床試驗”和“臨床驗證”沒有本質的區(qū)別。

事實上很大部分醫(yī)療器械產(chǎn)品是可以在文獻和資料中得到充分的臨床數(shù)據(jù)，例如已經(jīng)在骨科臨床應用多年的鋼板接骨技術、在放射診斷臨床應用多年的X線診斷技術等等，而目前法規(guī)要求生產(chǎn)這些產(chǎn)品也同樣需要作相當于“人體醫(yī)學研究”的“臨床試驗”。也有一些產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)可以用工程的方法在實驗室得到，如某輸液裝置需要滿足臨床定時定量輸液的要求，而其所輸藥液的臨床作用（或療效）早有臨床醫(yī)學所證明（如“病人自控鎮(zhèn)痛－PCA”）。可以在實驗室用工程的方法證實器械是否能夠安全和有效地滿足臨床的需要（如器械輸出藥液的瞬時流量和平均流量、加藥按鈕作用時的流量、藥液輸出間隔時間的限制等），實驗室所得的數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)學的輸液要求（如PCA臨床技術中允許的藥液的瞬時流量和平均流量、每次加藥的限量、加藥間隔時間的限制等限量等等）可以構成充分的臨床數(shù)據(jù)和臨床證據(jù)，用非臨床試驗的數(shù)據(jù)來證實臨床的效果。而目前法規(guī)要求和通常的做法是通過數(shù)十個“病人”使用這種裝置輸液的“臨床試驗”來獲取“臨床試驗資料”，其實這樣的“試驗”也只不過證明了輸液的過程（PCA臨床技術的使用），而并不是證明這過程的作用或藥物的療效（并不能證明PCA的臨床效果）。

把可以通過文獻或實驗室試驗得到的臨床數(shù)據(jù)棄置不用，而不加區(qū)分地要從“臨床試驗”來獲取數(shù)據(jù)，這“過度的臨床試驗”是違背國際慣例的，也違背“赫爾辛基宣言”關于“基于對科學文獻和相關資料的全面了解及充分的實驗室實驗”的倫理原則。

“臨床數(shù)據(jù)”是臨床使用醫(yī)療器械產(chǎn)生的安全有效信息。

“臨床試驗”是項活動，通過規(guī)范的活動獲得臨床數(shù)據(jù)。

“臨床評價”也是項活動，通過對數(shù)據(jù)的分析和評價獲得結論（評價報告）。

“臨床證據(jù)”是將臨床所評價依賴的數(shù)據(jù)和臨床評價結論的匯集。

在申報上市的申請資料中，應該提交的是“臨床證據(jù)”而不是“臨床試驗資料”，“臨床試驗”不是必須的，但“臨床評價”都應該進行。

3.由于法規(guī)不明確引起的醫(yī)療器械臨床試驗亂象分析

在數(shù)學上要證明一個定理，需要充分必要條件，既充分又必要才可嚴謹?shù)刈C明某個定律。要將通過“臨床試驗”得到的“臨床數(shù)據(jù)”作為有效的臨床證據(jù)，同樣也是應該既充分又必要的。

當一些醫(yī)療器械沒有相關的資料和文獻、也不能用在實驗室測得的數(shù)據(jù)來證實其臨床意義（預期目的）時，“臨床試驗”是必要的，并且只有充分的臨床數(shù)據(jù)才能證實其臨床意義。如心血管藥物支架需要足夠的臨床數(shù)據(jù)來證明其支架及抗血栓藥物的長期作用；如當有人自稱發(fā)明了“糖尿病治療儀”，需要有足夠的臨床數(shù)據(jù)來證實其治療的效果。這數(shù)據(jù)的充分性是在試驗前由倫理委員會召集的臨床專家，對方案中試驗目的、評價標準、試驗對象的范圍和數(shù)量（考慮到統(tǒng)計意義），以及將收集數(shù)據(jù)的相關性、適用性等做出方案是否可行、對試驗方案的充分性和必要性作論證，從而對臨床方案做出評價和批準。在實施試驗時應該嚴格執(zhí)行規(guī)范（GCP）。

當前法規(guī)一方面，對醫(yī)療器械注冊不管是否可以由其他的方法獲得臨床數(shù)據(jù)，一律規(guī)定注冊醫(yī)療器械必須提交“臨床試驗資料”，形成了相當數(shù)量不必要的“臨床試驗”；另一方面，對“臨床試驗”沒有嚴格和科學的規(guī)范要求，也形成一定量不充分的“臨床試驗”。這造成了目前“臨床試驗過度和試驗不足”的現(xiàn)狀，如骨科的內(nèi)固定器材和X線機診斷設備等醫(yī)療器械，無謂地做“臨床試驗”，大量與已上市的器械實質等同的器械，也需要做“臨床試驗”。無謂的試驗或過度的臨床試驗除了給企業(yè)帶來不必要的經(jīng)濟負擔以外，也給“臨床試驗”的科學性和嚴肅性造成負面影響，這更應引起管理者的重視。

同時，一些醫(yī)療器械產(chǎn)品雖符合當前臨床試驗法規(guī)的要求，經(jīng)過“臨床試驗”，但臨床的數(shù)據(jù)顯然是很不充分的。如在醫(yī)學上沒有任何理論和實踐可以證明其醫(yī)療效果的“糖尿病治療儀”、“高血壓降壓儀”等，居然不可思議地被批準上市?！芭R床試驗”的不充分一方面，帶來醫(yī)療器械的不安全；另一方面，對做出符合性評價的主管部門來說，承受了極大的責任風險。

醫(yī)療器械在臨床上的作用，不管是用于診斷還是治療，其主要作用往往是物理作用，不是用藥理學、免疫學或代謝的手段獲得的，在試驗方案、數(shù)據(jù)采集和臨床統(tǒng)計方面都與有藥理、免疫學或代謝手段的藥品作用是不一樣的，生搬硬套藥品臨床試驗的方法、臨床統(tǒng)計的方法是不科學的。以美國FDA對輸液泵申請資料指南與國家食品藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布的指導原則來對比，F(xiàn)DA考慮到輸液泵人為操作會影響其安全性，“建議您對輸液泵進行臨床評價，以評價設備性能、可能的使用錯誤和其他人為因素，適當時臨床評價應尋求用戶使用泵時的感知困難有關的信息。”（對行業(yè)和FDA員工

4.學習研究國外法規(guī)和修訂當前法規(guī)的建議

的指南 產(chǎn)品全壽命周期：輸液泵–上市前通告[510(k)]申請?zhí)峤毁Y料 指南草案）。FDA臨床評價的目的和內(nèi)容與我們當前在注冊中要求的臨床試驗有本質的不同，我們目前要求通過“臨床試驗”獲得數(shù)據(jù)，用以證明使用輸液泵的輸液效果（其實是所輸藥液的藥理效果），用臨床統(tǒng)計的方法求得其所謂的“優(yōu)效性”、“非劣效性”和“等效性”，其實輸液泵的性能在產(chǎn)品標準中有要求（輸液的精度和可靠性），用工程的方法做產(chǎn)品泵輸液精度的檢測已經(jīng)回答了器械的“優(yōu)效性”或“非劣效性”，不是通過人體試驗來證明的。顯然目前要求臨床試驗所指的有效性是以“療效”為判斷依據(jù)的，輸液泵輸液對于患者的“療效”主要是取決于所輸?shù)乃幬?，輸液泵僅完成了準確、安全輸液的功能。以藥的效果(等效性、優(yōu)效性、非劣效性)來判定泵的效果，好比“某個人吃飯后以是否吃飽來判斷所用的餐具是否合格”同樣的邏輯混亂和可笑。

醫(yī)療器械全球協(xié)調(diào)組織（GHTF）是一個非官方性國際協(xié)調(diào)組織，其代表來自醫(yī)療器械的主管當局和行業(yè)協(xié)會。GHTF為鼓勵全球醫(yī)療器械管理水平的趨同，制訂了一系列非約束性的指導性文件。 GHTF發(fā)布的“臨床證據(jù)—主要定義和概念”（SG5(PD)N1R7）有助于我們對一些概念的理解。

在我國醫(yī)療器械法制化進程中，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的修訂中也已經(jīng)考慮了當前臨床試驗規(guī)定不科學的一面，在修訂稿（2010年國務院法制辦公布的條例修訂征求意見稿）第十八條對免于臨床試驗做出規(guī)定，但對“臨床評價”卻沒有任何的要求。在申請注冊時“免于臨床試驗”的醫(yī)療器械是否“臨床證據(jù)”也不需要了，這些沒有明確的說法。也沒有對“臨床試驗”、“臨床數(shù)據(jù)”、“臨床評價”和“臨床證據(jù)”嚴格定義并理清之間的關系。

事實上在行業(yè)內(nèi)，除了生產(chǎn)企業(yè)外，無論是監(jiān)管部門還是技術審評部門也都在重新認識注冊審評中對臨床評價的要求，最近發(fā)布的幾個技術審評指導原則都一改以前的做法，如“超聲診斷設備指導原則”對臨床資料的要求，“考慮國際上通行的監(jiān)管手段，在有充分證據(jù)證明設備的安全性和有效性條件下可免除部分設備的上市臨床試驗要求?？紤]到影像型超聲診斷設備自身的特點，對于滿足相應條件的情況可減免臨床試驗?！痹诟戒汭I具體要求中說明一方面可以免除試驗，另一方面需要提交相應的資料。這些做法是符合科學監(jiān)管的。再如審評中心最近發(fā)布的“輸注器具指導原則”，對臨床試驗樣本量的確定是這樣要求的：“樣本量的大小應根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的計算公式及其出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。根據(jù)下列五個方面確定所需要的樣本含量，即（1）擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計）；（2）擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗和非劣效性檢驗]?！睂εR床試驗樣本量的確定等都避免了以前教條的做法，但這些做法需要在法律的框架下執(zhí)行?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的修訂，包括對臨床評價要求的修訂已刻不容緩。期待修訂中能夠正確認識到臨床評價在注冊審評中的作用，使正確、科學的臨床評價為醫(yī)療器械安全有效的評估起到真正的作用。

參考資料

[1]GHTTF/SG1/N41:2005《Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices》

[2]GHTF/SG1/NO11:2008《Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices (STED)》

[3]GHTTF/ SG5(PD)N1R7《Clinical Evidence– Key Def i nitions and Concepts》

[4]徐研偌：《醫(yī)療器械臨床試驗的充分性和必要性》（中國醫(yī)療器械雜志2006年第6期）

[5]徐研偌：《論醫(yī)療器械評價（注冊審查）的系統(tǒng)性》（中國醫(yī)療器械信息2011年第六期）

[6]徐研偌：《論醫(yī)療器械標準在評價系統(tǒng)中的作用》（中國醫(yī)療器械信息2011年第七期）