小劑量螺內(nèi)酯對(duì)高血壓患者血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的影響

曹翠英，趙香梅（1.山西朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，朔州市 03600；.山西朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，朔州市 03600）

小劑量螺內(nèi)酯對(duì)高血壓患者血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的影響

曹翠英1＊，趙香梅2（1.山西朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，朔州市 036002；2.山西朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，朔州市 036002）

目的：觀察口服小劑量螺內(nèi)酯對(duì)高血壓患者血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的影響，探討螺內(nèi)酯對(duì)高血壓的治療效果。方法：將我院2009年1月－2010年8月住院的60例高血壓患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（30例）和對(duì)照組（30例）。治療組給予口服螺內(nèi)酯治療，從10 mg、tid開(kāi)始，視病情程度增減用量；對(duì)照組給予口服氫氯噻嗪12.5 mg，bid。2組療程均為8周。測(cè)量患者治療前后的血壓、血糖、血總膽固醇及空腹血糖（FBG）。結(jié)果：治療4周時(shí)治療組總有效率為37%，8周時(shí)總有效率達(dá)74%，有效率明顯高于治療4周時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SG、血總膽固醇治療8周后治療組與對(duì)照組比較無(wú)明顯變化，舒張壓與收縮壓明顯下降（P＜0.05），血清CTGF明顯下降（P＜0.05）。對(duì)照組在治療6周后，有5例出現(xiàn)SG、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等癥狀，遂停止服藥。結(jié)論：小劑量螺內(nèi)酯在不干擾體內(nèi)脂質(zhì)、糖等代謝的情況下能有效改善高血壓患者血壓，同時(shí)能明顯降低體內(nèi)血清的CTGF。

高血壓；螺內(nèi)酯；結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；治療效果

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）是1991年在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的，由349個(gè)氨基酸組成，是分子量為34～38 KD的富含半胱氨酸的分泌肽。CTGF能促使人體內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的有絲分裂，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)卵白（ECM）發(fā)生，介入人類(lèi)發(fā)展、發(fā)育、血管形成、腫瘤發(fā)展、創(chuàng)傷愈合、纖維化等嚴(yán)重心理病理歷程。近年來(lái)的研究[1]證明，在許多高血壓患者中，CTGF在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）致血管纖維化中起到關(guān)鍵作用，血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體拮抗藥可下調(diào)CTGF的水平，從而改善動(dòng)脈纖維化的程度。CTGF能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生、肉芽組織形成和纖維化。重組CTGF可以很快地誘導(dǎo)鐵蛋白（FN）mRNA的表達(dá)和卵白質(zhì)的合成，并呈劑量依賴(lài)性關(guān)聯(lián)[2]。CTGF還與高血壓患者的動(dòng)脈纖維增生、血管重構(gòu)有密切關(guān)系。CTGF可促使高血壓患者的血壓升高，有害而無(wú)一利。通過(guò)以往的試驗(yàn)證明，大劑量螺內(nèi)酯具有抗高血壓作用，本研究主要觀察小劑量的螺內(nèi)酯能否降低高血壓患者的血清CTGF水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月－2010年8月住院的高血壓患者共60例，其中男性23例，女性37例，平均年齡（45±3）歲，平均病史（10±5）年，平均血壓為（150/85±10/5）mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）。所選臨床患者在進(jìn)行試驗(yàn)之前，均自愿并填寫(xiě)知情同意書(shū)，先停用影響血壓的藥物5個(gè)半衰期，其中28例患者停用硝苯地平控釋片，32例患者停用苯磺酸氨氯地平片，以使體內(nèi)的藥物全部清除，然后參照世界衛(wèi)生組織/國(guó)際高血壓聯(lián)盟（WHO-ISH）高血壓分級(jí)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取低、中危險(xiǎn)度高血壓患者，且無(wú)繼發(fā)性高血壓和嚴(yán)重的心、肝、腎并發(fā)癥者。

1.2 治療方法

將60例高血壓患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對(duì)照組，均給予依那普利（楊子江制藥股份有限公司，每片10 mg）10 mg，每天1～2次。治療組30例，給予口服螺內(nèi)酯（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，每片20 mg）治療，從10 mg、tid開(kāi)始，視病情程度增減用量。對(duì)照組30例，給予口服氫氯噻嗪（常州制藥廠有限公司，每片25 mg）12.5 mg，bid。2組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別測(cè)量患者治療前后的血壓、血糖、血總膽固醇及空腹血糖（SG）。血壓測(cè)量按照柯氏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分別以柯氏第2音、第5音為收縮壓、舒張壓水平，并加以記錄；血糖、血總膽固醇采用瑞士產(chǎn)COBAS FALAⅡ型血生化儀測(cè)定；SI采用放射性元素免疫測(cè)量法（PCR）測(cè)定。

在治療期間，隨時(shí)關(guān)注患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)副作用，立刻停藥。在測(cè)量血壓時(shí)，要求患者提前靜坐5 min，采取經(jīng)過(guò)校正的汞柱式血壓計(jì)，于每周內(nèi)測(cè)量非同日血壓，共3次，取3次所測(cè)得血壓的平均值，在第4周和第8周時(shí)進(jìn)行療效判定。

1.4 療效判定

按照我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定的高血壓治療療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。療效以顯效、有效和無(wú)效進(jìn)行評(píng)定。顯效：舒張壓≥10 mmHg并降至正?；蜉^治療前下降≥20 mmHg，同時(shí)收縮壓下降≥30 mmHg。有效：舒張壓下降＜10 mmHg并降至正常或較治療前下降10～18 mmHg，同時(shí)收縮壓下降≥30 mmHg。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將2組數(shù)據(jù)行完全隨機(jī)的樣本均數(shù)比較，計(jì)量資料以±s表示；采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療前、后血壓值的變化，率的比較運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血壓值比較

2組治療前、后血壓值比較見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血壓值比較（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2組治療前后血壓值比較（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

治療前治療第4周治療第8周收縮壓/mmHg 160±8 150±8 132±10治療組舒張壓/mmHg 98±4 90±4 82±6血清CTGF/ng·mL－1 30.12±21.20 18.24±8.20 12.04±6.25收縮壓/mmHg 158±9 156±8 150±9對(duì)照組舒張壓/mmHg 96±5 95±4 93±5血清CTGF/ng·mL－1 33.24±19.35 33.14±19.15 31.21±18.68

由表1可見(jiàn)，治療4周后，2組患者的收縮壓、舒張壓、血清CTGF與治療前比較，均明顯下降（P＜0.05）；治療8周后，上述指標(biāo)均較治療前下降更明顯（P＜0.05）。

2.2 2組療效比較

口服小劑量螺內(nèi)酯降血壓不受年齡、性別、吸煙和糖尿病狀態(tài)的影響?；颊邔?duì)螺內(nèi)酯耐受性良好，治療第4周時(shí)治療組顯效4例（占14%），有效7例（占23%），無(wú)效19例（占63%），總有效率達(dá)37%；治療第8周時(shí)，治療組顯效15例（占51%），有效7例（占23%），無(wú)效8例（占26%），總有效率達(dá)74%。治療8周后，治療組有效率明顯高于治療4周時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療8周后與4周后比較，治療組SG、血總膽固醇與對(duì)照組比較無(wú)明顯變化，舒張壓與收縮壓明顯下降（P＜0.05），血清CTGF明顯下降（P＜0.05）。而服用氫氯噻嗪的對(duì)照組，在治療第6周之后，有5例出現(xiàn)血糖、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等癥狀，遂停止服藥，故未納入該組治療第8周后的統(tǒng)計(jì)。由此表明，小劑量螺內(nèi)酯在不干擾體內(nèi)脂質(zhì)、糖等代謝的情況下，能有效改善高血壓患者血壓，同時(shí)還能明顯降低體內(nèi)血清的CTGF。

3 討論

降壓藥主要通過(guò)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和內(nèi)皮素系統(tǒng)等對(duì)血壓的生理調(diào)節(jié)起重要作用的系統(tǒng)而發(fā)揮降壓效應(yīng)[3]。高血壓患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）水平升高的程度與高血壓病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，高血壓伴有左心室肥厚（LVH）和腎功能異常者也高于無(wú)相應(yīng)病變者，說(shuō)明血清IGF-Ⅰ水平是反映原發(fā)性高血壓病情嚴(yán)重程度和并發(fā)癥存在與否的敏感指標(biāo)。醛固酮能激活人體的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使腎素、血管緊張素分泌和小動(dòng)脈平滑肌收縮，刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮，通過(guò)交感神經(jīng)末梢突觸前膜的正反饋，使去甲腎上腺素分泌增加，這些作用均可使血壓增高，并參與高血壓病的發(fā)病與維持，升高血清CTGF水平。螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗藥，是一種低效利尿藥，《高血壓防治指南》并未將其列入一線降壓藥。其實(shí)，即使是小劑量螺內(nèi)酯，對(duì)高血壓也有著積極的防治作用。它能抑制高血壓患者的醛固酮分泌，從而降低人體的血清CTGF水平。

除此之外，螺內(nèi)酯還可以通過(guò)減少人體內(nèi)醛固酮的分泌對(duì)心肌纖維有抗膠原、抗纖維化的作用，防止心肌肥厚等高血壓并發(fā)癥。如果高血壓患者醛固酮處于高分泌狀態(tài)，血清GTCF上升，對(duì)這些患者應(yīng)用螺內(nèi)酯，有持久而安全的降壓效果。

本試驗(yàn)僅使用小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利，在原有血壓明顯下降的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步提高治療的有效率，且沒(méi)有增加不良反應(yīng)，分析原因可能是在針對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制中，解決了鈉潴留的病因，使得血壓和血清CTGF持續(xù)下降。小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)用依那普利在肝腎功能正常的患者中很少會(huì)引起高鉀血癥，其他的不良反應(yīng)主要是乳房增大，停藥后可緩解。另有研究[4]顯示，螺內(nèi)酯能夠增加抗氧化酶的活力，加強(qiáng)抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，從而保護(hù)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放更多的舒血管物質(zhì)一氧化氮（NO），從而達(dá)到降低血清GTGF的效果和降低血壓的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，依那普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），可以抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉(zhuǎn)換為AngⅡ，從而抑制了RAAS的激活。依那普利具有擴(kuò)血管，減少心臟前、后負(fù)荷，改善心臟收縮的順應(yīng)性，減少血清CTGF的含量，抑制心肌及血管壁成纖維細(xì)胞增殖的作用。

有研究[5]發(fā)現(xiàn)，小劑量螺內(nèi)酯不僅對(duì)降低醛固酮、血清GTCF和降壓有積極作用，還對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低脈壓及改善動(dòng)脈的硬化程度。而且小劑量螺內(nèi)酯價(jià)格低廉，安全性、耐受性好，對(duì)頑固性高血壓都可適用。本試驗(yàn)結(jié)果提示，小劑量螺內(nèi)酯可減少心肌Ⅰ型膠原含量，對(duì)高血壓進(jìn)展期心肌纖維化、心室重構(gòu)具有保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和血K+無(wú)明顯影響。

螺內(nèi)酯作為常用的利尿藥，小劑量使用時(shí)不僅具有利尿的作用，而且還可全面拮抗醛固酮，同時(shí)還能夠有效調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力，以及緩解胰島素抵抗。目前在其他地區(qū)的研究顯示[5]，頑固性高血壓患者中原發(fā)性醛固酮增高癥的患病率達(dá)17%～23%，本研究所選病例因目前檢查手段有限，可能有原發(fā)性醛固酮增高癥的患者。因此，進(jìn)一步深入探討螺內(nèi)酯抗心肌纖維化的分子機(jī)制，對(duì)炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能產(chǎn)生的影響，以及大規(guī)模臨床試驗(yàn)對(duì)其是否在長(zhǎng)期治療中仍能保持較高的療效具有重要的價(jià)值。

綜上所述，小劑量螺內(nèi)酯在不干擾體內(nèi)脂質(zhì)、糖等代謝的情況下能有效改善高血壓患者血壓，同時(shí)能明顯降低體內(nèi)血清的CTGF水平。

[1]羅偉陵，譚海彥.螺內(nèi)酯對(duì)高血壓患者NO和CAT的影響及其治療效果[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，2（2）：16.

[2]陳灝珠主編.內(nèi)科學(xué)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1998：226.

[3]李東賢，邢愛(ài)君，吳壽嶺，等.氫氯噻嗪與螺內(nèi)酯長(zhǎng)期聯(lián)用對(duì)高血壓患者左室重量指數(shù)的影響[J].中國(guó)藥房，2008，19（17）：1 336.

[4]郭冀珍.高血壓治療的新進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志，1997，36（9）：638.

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Effect of Small-dose of Spironolactone on Serum CTGF in High Blood Pressure Patients

CAO Cui-ying（Dept.of Pharmacy，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）
ZHAO Xiang-mei（Dept.of Vasculocardiology，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）

OBJECTIVE：To observe the effect of small-dose spironolactone on the serum CTGF in high blood pressure patients，and to investigate the therapeutic efficacy of spironolactone in the treatment of high blood pressure.METHODS：From Jan.2009－Aug.2010 60 high blood pressure patients were randomly divided into treatment group（30 cases）and control group（30 cases）using double blind method.Treatment group was given oral does of spironolactone 10 mg tid.and the dose of drugs increased or decreased according to disease condition.Control group was given oral dose of dihydrochlorothiazide 12.5 mg bid.Treatment course lasted for 8 weeks in both groups.The blood pressure，blood glucose，TC，SG and SI were determined before and after treatment.RESULTS：The total effective rate of treatment group was 37%at 4th week and 74%at 8th week.There was significant difference between 4th week and 8th week（P＜0.05）.There was significant difference in SG and TC between 2 groups，and systolic pressure and diastolic pressure decreases significantly（P＜0.05）.The level of serum CTGF decreased significantly（P＜0.05）.After 6 weeks treatment，the increased of SG，LDL and TG were found in 5 cases，then they stopped taking medicine.CONCLUSION：Small-dose spironolactone can improve the blood pressure of high blood pressure patients while decrease serum CTGF significantly under the circumstance of no interference to the lipid and sugar metabolism.

High blood pressure；Spironolactone；Connective tissue growth factor；Therapeutic efficacy

R544.1

A

1001-0408（2011）20-1889-03

＊副主任藥師，本科。研究方向：臨床藥學(xué)、藥事管理。電話：0349-8815159。E-mail：bingyuccy@163.com

2011-01-05

2011-03-24）