妊娠絨毛膜癌肺轉(zhuǎn)移的診治進(jìn)展

馬冬捷 綜述 張志庸 李單青 審校

妊娠絨毛膜癌（簡稱絨癌）（gestational choriocarcinoma），是最常見的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia, GTN），是由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化形成的高度惡性腫瘤，極易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，常出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。多繼發(fā)于葡萄胎，也可繼發(fā)于流產(chǎn)、異位妊娠及早產(chǎn)或足月產(chǎn)后。臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血及轉(zhuǎn)移灶引起的相關(guān)癥狀。自一系列有效化療藥物用于絨癌治療之后，絨癌已成為可治愈的惡性腫瘤之一，但耐藥及復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因，特別是肺轉(zhuǎn)移灶的處理，如何掌握手術(shù)指征和時機(jī)成為治療難點[1]。

1 疾病特點

1.1 流行病學(xué)及病因 絨癌有明顯的種族、地域差異，我國發(fā)生率約1/2,882次妊娠，屬高發(fā)區(qū)域[2]。歐洲及北美約1/40,000次妊娠，東南亞和日本分別為9.2/40,000次和3.3/40,000次妊娠。病因可能與遺傳因素有關(guān)，危險因素包括完全性葡萄胎史、高齡產(chǎn)婦、種族等[3]。絨癌肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)85.1%[1]。

1.2 腫瘤生長方式及生物學(xué)特點 絨癌的特點是滋養(yǎng)干細(xì)胞失去控制而異常增生，以致失去原有絨毛結(jié)構(gòu)，侵潤破壞血管的能力極強，不斷浸潤溶解子宮內(nèi)膜基質(zhì)、侵入子宮肌層，早期即侵透血管而血行轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺（80%）、陰道（30%）、腦（10%）、肝（10%），淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移較罕見[4,5]。絨癌癌栓脫落后循靜脈回流經(jīng)右心進(jìn)入肺動脈，可栓塞肺動脈小分支，絨癌細(xì)胞增殖侵透血管壁后，破壞肺組織，與血腫混合而成肺轉(zhuǎn)移灶；侵透肺小靜脈后，癌細(xì)胞經(jīng)左心隨體循環(huán)動脈轉(zhuǎn)移到腦、肝等全身各臟器[2,5]。因此肺常是血行轉(zhuǎn)移的第一站，跳躍肺的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移極為罕見[6]。若未能有效控制肺轉(zhuǎn)移，極易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，成為絨癌最常見的死亡原因。

1.3 病理及免疫組化特點 絨癌肺轉(zhuǎn)移灶中心常為凝血塊及壞死組織，外周圍繞著兩層惡性滋養(yǎng)細(xì)胞：內(nèi)層為單核的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞層，可有少量核異型和不典型有絲分裂像，但與預(yù)后無關(guān)；外層為多核的合體滋養(yǎng)細(xì)胞層，特征性缺失絨毛膜絨毛，絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）染色陽性[4]。周圍肺組織受壓塌陷、出血、水腫和炎性細(xì)胞浸潤。免疫組化有助鑒別診斷，合體滋養(yǎng)細(xì)胞β-hCG強陽性，人胎盤生乳素（human placental lactogen, hPL）弱陽性[7]。絨癌hCG、抑制素（inhibin）、人類白細(xì)胞抗原-G（human leukocyte antigen-G, HLAG）、黑色素瘤細(xì)胞粘附分子（melanoma cell adhesion molecule, Mel-CAM, CD146）常呈陽性[8]。有效化療可使肺轉(zhuǎn)移灶滋養(yǎng)細(xì)胞死亡，殘留凝血塊及壞死組織機(jī)化并形成纖維包裹；化療失敗者，出血壞死區(qū)內(nèi)仍散在少數(shù)滋養(yǎng)細(xì)胞[1]。有時病灶較小又無明顯出血壞死，易被誤認(rèn)為低分化鱗癌，需結(jié)合子宮有原發(fā)絨癌病灶、血或尿hCG升高、腫瘤細(xì)胞無細(xì)胞間橋以及免疫組化hCG陽性鑒別診斷[7]。

1.4 臨床表現(xiàn) 早期絨癌肺轉(zhuǎn)移通常無明顯臨床表現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶較多、較大時可有咯血、胸悶憋氣、胸痛甚至血胸等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。目前由于絨癌患者需定期復(fù)查胸部CT，常能在早期無癥狀時發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶[2]。

2 診斷

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 育齡女性，依據(jù)確定的絨癌病史或產(chǎn)后或流產(chǎn)后陰道持續(xù)不規(guī)則出血，血、尿β-hCG異常升高而疑診絨癌，結(jié)合肺部CT演進(jìn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移陰影，可臨床診斷絨癌肺轉(zhuǎn)移，確診需子宮或轉(zhuǎn)移灶切除后的病理檢查。絨癌細(xì)胞可分泌hCG，測定β-hCG是協(xié)助診斷、評價療效及隨診的敏感而特異性指標(biāo)[1,2]。

準(zhǔn)確評估患者應(yīng)包括行盆腔超聲或MRI或動脈造影，了解原發(fā)灶范圍及位置，行胸腹CT、頭顱MRI了解全身情況[6,9]。PET-CT能有效檢測出CT及MRI未能發(fā)現(xiàn)的隱匿轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶[9]。

＞60%的絨癌患者初診時已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。絨癌肺轉(zhuǎn)移的胸部X線特點為圓形結(jié)節(jié)狀[1]。CT典型表現(xiàn)為肺外周或胸膜下單發(fā)或多發(fā)類圓形軟組織密度結(jié)節(jié)影。轉(zhuǎn)移灶的影像演進(jìn)過程中，早期可表現(xiàn)為小片狀影或磨玻璃樣微結(jié)節(jié)影，逐漸增濃、增密、增大，形成邊緣不光滑的結(jié)節(jié)或腫塊，少有胸膜牽拉，最終發(fā)展為邊緣清晰、密度均一的結(jié)節(jié)或腫塊，可有空洞，肺門或縱隔淋巴結(jié)常無腫大。化療后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶影像表現(xiàn)可呈現(xiàn)動態(tài)變化過程。隨著絨癌肺轉(zhuǎn)移灶的增大，將特征性伴隨血β-hCG上升。對化療和隨診過程中新出現(xiàn)的肺內(nèi)陰影，要結(jié)合血β-hCG水平變化判定是否為疾病進(jìn)展[2]。穿刺活檢絨癌肺轉(zhuǎn)移灶出血播散風(fēng)險高，且陽性率低，既不必要也不推薦[5]。

2.2 鑒別診斷 注意與肺內(nèi)其它病變相鑒別，如原發(fā)肺癌、結(jié)核瘤、化療引起的肺組織損害及免疫力下降導(dǎo)致的肺部感染等[10]。

2.3 分期 目前通用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟頒布的FIGO2000版GTN分期評分系統(tǒng)（表1、表2），總分≤6分為低危組，＞6分為高危組[6]。

3 治療

絨癌的治療原則以化療為主，輔以手術(shù)、放療、介入等綜合治療，低危組對甲氨蝶呤（MTX）或放線菌素D（ActD）單藥化療耐藥風(fēng)險較低，高危組需要多藥聯(lián)合化療[6]。絕大多數(shù)患者化療后絨癌肺轉(zhuǎn)移灶即可消失。

3.1 隨診及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 隨診患者應(yīng)保證避孕條件下每周查血β-hCG，至連續(xù)3周陰性后，每月查1次至少12個月[5]。完全緩解（complete response, CR）指化療后連續(xù)3次血β-hCG正常，且轉(zhuǎn)移灶消失。部分緩解（partial response, PR）指化療后β-hCG下降至初治時的50%以下，轉(zhuǎn)移灶縮小。耐藥指化療2個療程后，β-hCG下降不滿意（未成對數(shù)下降），或呈平臺狀，甚至上升，影像提示病灶不縮小或變大，或出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。復(fù)發(fā)指完全緩解停止化療3個月以上，再次出現(xiàn)血β-hCG升高（排除妊娠）或影像發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶[1]。病理陽性指病灶內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞殘留或免疫組化hCG或β-hCG染色陽性[11]。

3.2 化療 EMA/CO方案[依托泊苷（VP-16）+MTX+ActD/環(huán)磷酰胺（CTX）+長春新堿（VCR）]毒性低，緩解迅速，被公認(rèn)為目前治療高?；颊叩囊痪€化療方案。對初治化療耐藥的絨癌患者多采取更換方案的挽救性化療，仍無效者需考慮手術(shù)切除耐藥病灶[12]。

EMA/EP方案[VP-16+MTX+ActD/VP-16+順鉑（DDP）]是針對5-FU聯(lián)合長春新堿和放線菌素或EMA/CO化療耐藥患者的有效補救方案[13,14]。已轉(zhuǎn)移的高危GTN患者初步EMA/CO治療緩解率達(dá)66.7%，經(jīng)含鉑方案挽救性化療、手術(shù)切除殘留病灶及全腦放療等綜合治療，完全緩解率達(dá)93.3%[15]。紫杉醇可作為三線方案，60%的高危轉(zhuǎn)移患者經(jīng)EMA/CO一線治療治愈，19%經(jīng)二、三線挽救性化療及有選擇的手術(shù)治療治愈，長期緩解率為81.4%，5年生存率為78%[16]。

Feng等[14]對91例耐藥和復(fù)發(fā)性GTN患者以毒性更低的FAEV方案[氟尿苷（FUdR）+ActD+VP16+VCR]化療，完全緩解率為60.4%，輔以手術(shù)治療后，3年生存率為74.9%。適時合理地實施輔助手術(shù)，能夠提高復(fù)發(fā)耐藥患者的緩解率[12,14]。

3.3 手術(shù)指征及時機(jī) 90%以上的絨癌肺轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)規(guī)范化療即可取得完全緩解效果。僅有少數(shù)具有肺部耐藥病灶或復(fù)發(fā)相關(guān)病灶患者需要手術(shù)治療，只有手術(shù)指征選擇適當(dāng)才能真正發(fā)揮治療作用。

1965年Thomford等[17]提出切除肺轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)指征：①患者身體狀況能夠耐受開胸手術(shù)；②原發(fā)灶已得到控制（已行子宮切除或動脈造影提示盆腔無腫瘤）；③全身無其它轉(zhuǎn)移灶；④影像顯示肺轉(zhuǎn)移病灶局限于單側(cè)肺；⑤血β-hCG水平＜1,000 mIU/mL。在此基礎(chǔ)上，隨著化學(xué)治療學(xué)、病理學(xué)以及婦科學(xué)的不斷進(jìn)步和臨床經(jīng)驗的積累，絨癌肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)指征也在不斷修正。

合體滋養(yǎng)細(xì)胞易被化療殺滅，絕大多數(shù)患者血β-hCG呈對數(shù)下降直至恢復(fù)正常。但少數(shù)化療滿意患者的肺轉(zhuǎn)移灶經(jīng)多療程鞏固化療后仍存在，臨床多因此行肺葉切除術(shù)，而病理檢查肺內(nèi)病灶多為出血壞死或纖維化，常無滋養(yǎng)細(xì)胞殘留。此類患者的復(fù)發(fā)率并不比CR患者更高，也應(yīng)視作CR而非PR[10]。CT所示的殘留病灶雖經(jīng)化療仍難以完全吸收消失，難以確定的此類肺內(nèi)病灶即為耐藥轉(zhuǎn)移灶，隨診患者多病情長期無進(jìn)展，故可隨診觀察，如血清hCG保持正常，既不應(yīng)過度化療，更不必急于手術(shù)[2,11]。但必須規(guī)律隨訪血β-hCG及轉(zhuǎn)移灶影像變化，尤其停藥6個月內(nèi)更要警惕復(fù)發(fā)[10]。

經(jīng)過化療，絨癌肺轉(zhuǎn)移灶周圍纖維癱痕形成，化療藥物在病灶部位不能達(dá)到有效濃度而耐藥，或化療使瘤細(xì)胞突變而出現(xiàn)獲得性耐藥[1]。如經(jīng)若干療程后肺轉(zhuǎn)移灶仍未完全消失，且血β-hCG下降不滿意或下降曲線出現(xiàn)“拖尾”現(xiàn)象（從10 mIU/mL到2 mIU/mL下降緩慢），提示耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞尤其是細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞仍可能存活，并產(chǎn)生低水平β-hCG，此時建議切除肺內(nèi)耐藥灶、防止復(fù)發(fā)[18]。FIGO評分高危及達(dá)CR后鞏固化療不足2個療程是絨癌復(fù)發(fā)的明確相關(guān)因素。復(fù)發(fā)患者使用單純化療獲得完全緩解后的再次復(fù)發(fā)率明顯高于化療結(jié)合手術(shù)切除耐藥殘留病灶者，完全緩解率也明顯低于化療結(jié)合手術(shù)者[19]。若有證據(jù)提示肺轉(zhuǎn)移灶與復(fù)發(fā)或耐藥相關(guān)且病灶局限，則挽救性化療輔以手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶是提高緩解率、改善預(yù)后的有效手段。復(fù)發(fā)及耐藥患者的完全緩解率分別為88.9%和78.6%，病理陽性率分別為55.5%和35.7%[11]。

表1 FIGO 2000滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤分期[6]Tab 1 FIGO 2000 staging and classification of GTN

表2 評分系統(tǒng)Tab 2 Scoring system

絨癌耐藥及復(fù)發(fā)患者對化療常不敏感，手術(shù)對去除耐藥病灶、防止復(fù)發(fā)有不可替代的作用。但圍手術(shù)期化療對控制可能的手術(shù)刺激瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移效果不確定，故手術(shù)成功的前提是病灶穩(wěn)定而局限[11]。術(shù)前血β-hCG水平越高，提示滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍，手術(shù)難以根除病灶，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率高，預(yù)后差。手術(shù)時機(jī)應(yīng)選擇在血β-hCG控制正?；蚪咏r施行[11,18]。術(shù)前血β-hCG＜20 mIU/mL的患者均療效良好，β-hCG＞63 mIU/mL的患者均死亡。建議控制在術(shù)前血β-hCG＜10 mIU/mL時施行手術(shù)，較為安全[1,2]。手術(shù)決策時必須注意全面考慮患者的全身狀況，如除肺以外，其它部位存在無法根除的病灶，即使肺部病灶能夠切除，也不應(yīng)手術(shù)。

綜上，目前的手術(shù)指征為：肺轉(zhuǎn)移灶局限于一葉肺的耐藥病灶，子宮原發(fā)腫瘤已有效控制，全身其它部位無轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)化療血β-hCG控制正?；蚪咏Ｋ?。

3.4 手術(shù)技巧及圍手術(shù)期處理 對局限于單一肺葉內(nèi)的病灶，多行解剖性肺葉切除。由于絨癌細(xì)胞極易發(fā)生血行擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，術(shù)中必須操作輕柔，避免粗暴擠壓腫瘤，嚴(yán)格按照先結(jié)扎肺靜脈后結(jié)扎肺動脈原則進(jìn)行，以免腫瘤擴(kuò)散。出現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者極少見。同側(cè)但不同肺葉的轉(zhuǎn)移灶以切除最大病灶所在一肺葉為主，其余病灶行楔形切除。肺轉(zhuǎn)移灶切除后，肺內(nèi)又出現(xiàn)新的耐藥轉(zhuǎn)移灶時，如仍符合手術(shù)指征，可考慮再次手術(shù)切除[2]。對肺周邊小的單個轉(zhuǎn)移灶，肺楔形切除術(shù)能夠高選擇性地切除肺轉(zhuǎn)移灶達(dá)到治療目的，并最大限度保留健康肺組織[20]。隨著胸部微創(chuàng)外科技術(shù)的進(jìn)步，已逐漸實踐應(yīng)用胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery, VATS）治療絨癌肺轉(zhuǎn)移。

與其它腫瘤的手術(shù)時機(jī)通常宜在化療間歇期進(jìn)行截然不同，絨癌手術(shù)治療必須在圍手術(shù)期聯(lián)合化療中進(jìn)行，以減少手術(shù)造成的腫瘤播散，減滅隱匿轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后待β-hCG正常后，鞏固化療2個療程后可考慮停藥[12]。術(shù)后拔除胸腔引流管前，向胸腔內(nèi)灌注氟尿嘧啶1,000 mg；術(shù)前術(shù)后行腰椎穿刺，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤可預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移[1,2]。

3.5 其它治療與展望 放療對2 cm以內(nèi)的絨癌肺轉(zhuǎn)移灶有效，但放療后肺纖維化將使未殺死的瘤細(xì)胞更難處理而較少采用。放療多用于局部控制絨癌腦轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移灶，減少顱內(nèi)出血等并發(fā)癥[1,20]。

IL-2基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和TNF-α基因轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠逆轉(zhuǎn)絨癌細(xì)胞的耐藥性[1]。絨癌是高度惡性上皮性腫瘤，高度表達(dá)EGFR，分子靶向治療能針對性抑制消除原發(fā)及轉(zhuǎn)移的絨癌細(xì)胞，較化療毒性低。包括靶向EGFR激酶抑制劑（西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼），靶向Erb2受體的重組抗體曲妥珠單抗以及阻斷c-myc癌基因表達(dá)類藥物。組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP）馬立馬司他（marimastat）可抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，阻止新生血管形成。尚有以抗hCG抗體進(jìn)行免疫治療及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因治療。以上多種新療法可能在治療化療耐藥絨癌方面出現(xiàn)突破性進(jìn)展[21]。

4 預(yù)后影響因素

絨癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素中，末次妊娠性質(zhì)、分期評分及肺轉(zhuǎn)移灶部位均非影響預(yù)后的獨立高危因素[18]。年齡＞35歲及術(shù)前β-hCG＞10 mIU/mL是手術(shù)療效不佳的獨立預(yù)測因素[12]。術(shù)前已更換4種以上化療方案或＞13個療程的患者，手術(shù)療效差[11]。術(shù)后1周-2周內(nèi)血β-hCG迅速下降至正常者，手術(shù)療效好[22]。

5 結(jié)語

在規(guī)范化療的基礎(chǔ)上，遵循個體化的原則，正確把握手術(shù)指征、時機(jī)、方法、切除耐藥性及與復(fù)發(fā)相關(guān)的絨癌肺轉(zhuǎn)移灶，是提高絨癌肺轉(zhuǎn)移患者完全緩解率、降低復(fù)發(fā)率的重要手段，可明顯改善絨癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后。分子靶向、免疫、基因治療等將成為新的治療選擇，微創(chuàng)胸外科治療絨癌肺轉(zhuǎn)移正在實踐之中。