局限期小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

王敬慧 張樹才

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占全部肺癌的15%-20%。其分期系統(tǒng)有兩種，臨床上最常用的是美國退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)，將SCLC分為局限期和廣泛期：病變局限于同一側(cè)胸腔并可安全地包括在一個(gè)可耐受的放射野內(nèi)為局限期（limited-disease small cell lung cancer, LD-SCLC）；病變超出同一側(cè)胸腔，包括惡性胸腔、心包積液及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為廣泛期（extensive-disease small cell lung cancer, ED-SCLC）。第二種是第7版TNM分期。臨床上制定治療決策更多的是依據(jù)退伍軍人醫(yī)院分期法。此外，在SCLC的臨床試驗(yàn)中，對側(cè)縱隔和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被視為局限期，對側(cè)肺門和對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被視為廣泛期。

SCLC倍增時(shí)間短，更易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時(shí)僅1/3患者為局限期。盡管對初始化療和放療高度敏感，但大多數(shù)LD-SCLC患者遠(yuǎn)期生存差，5年生存率約為12%-17%。近些年來，隨著新的藥物出現(xiàn)和綜合治療模式的不斷探索，小細(xì)胞肺癌的治療有了一些新的變化，本文將就當(dāng)前LD-SCLC的治療及其進(jìn)展作一綜述。

1 化療

1.1 一線化療 2002年發(fā)表的一項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果[1]顯示，局限期患者接受順鉑+依托泊苷（EP）方案治療后的中位生存期（median survival time, MST）、2年生存率、5年生存率明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺/阿霉素/長春新堿（CAV），分別為14.5個(gè)月、9.7個(gè)月，25%、8%，10%、3%，EP療效優(yōu)于CAV，化療副反應(yīng)也低。因此，EP取代CAV成為局限期患者治療的首選，也是NCCN指南推薦用于LDSCLC的一線方案。

近幾年，許多臨床試驗(yàn)探索了一些新藥在ED-SCLC患者中的一線治療價(jià)值，如拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵?、培美曲塞等，但針對LD-SCLC患者的一線化療方案的臨床試驗(yàn)很少。迄今，EP仍是LD-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，尚未被其它方案取代。

臨床上，為了減輕順鉑的消化道、神經(jīng)及腎臟毒性，常用卡鉑替代順鉑，但卡鉑的血液學(xué)毒性高于順鉑，卡鉑能否取代順鉑治療局限期患者還未得到充分地評價(jià)。因此，僅應(yīng)對有順鉑用藥禁忌或耐受性差的局限期患者使用卡鉑。與放療同步時(shí)，推薦使用EP方案。

老年患者的比例處于上升趨勢，監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果分析（Surveillance, Epidemiology and End Results,SEER）顯示新確診的SCLC中＞70歲的患者占32%，＞80歲的患者約占10%。當(dāng)前針對老年患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)并不多，多數(shù)為回顧性研究。在Siu等[2]報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究中，對納入的520例＜70歲局限期患者和88例≥70歲患者采用CAV/EP化療聯(lián)合放療，兩組的有效率（response rate, RR）分別為78%、82%（P=0.05），5年生存率分別為11%、8%（P=0.14），老年患者與較年輕患者的預(yù)后相似。Jara[3]與Noguchi[4]的研究與Siu的結(jié)果一致。Caprario等[5]將SEER數(shù)據(jù)庫中10,428例≥65歲SCLC患者作了回顧性分析，67.1%的患者接受化療，39.1%放療，3.4%手術(shù)，21.8%未治療，使用最多的方案是依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑。與65歲-69歲患者比較，＞85歲的患者明顯不愿接受化療，MST為7個(gè)月。預(yù)后好的因素有女性、黑人、病變局限、接受任何治療、合并癥分低。此項(xiàng)分析證實(shí)老年患者能從治療中獲益。

老年患者作為一個(gè)特殊人群，具有獨(dú)特的生理和器官功能特點(diǎn)。臨床制定治療策略時(shí)，除了要考慮年齡，更要重視患者的實(shí)際體力功能狀態(tài)。如果患者具備日常生活能力，可以接受聯(lián)合化療（如果適合，也可行放療），但需注意的是，骨髓抑制、乏力、器官儲備低在老年患者中更常見。

1.2 二線化療 大多數(shù)SCLC患者在一線治療后都會復(fù)發(fā)或進(jìn)展，臨床上將復(fù)發(fā)患者分為以下3類：一線治療過程中進(jìn)展為難治性復(fù)發(fā)；一線治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為耐藥復(fù)發(fā)；一線治療結(jié)束后3個(gè)月以上進(jìn)展為敏感復(fù)發(fā)。不同復(fù)發(fā)患者對二線化療藥物的療效差異較大。難治或耐藥復(fù)發(fā)患者對大多數(shù)藥物或方案的療效差（≤10%），敏感復(fù)發(fā)的預(yù)期有效率約為25%，復(fù)發(fā)時(shí)間距一線治療結(jié)束6個(gè)月以上患者的有效率約為57%。復(fù)發(fā)患者的預(yù)后差。

一項(xiàng)II期試驗(yàn)證實(shí)，伊立替康、紫杉醇、拓?fù)涮婵怠比岜刃堑仁怯行У亩€治療藥物（表1）。Belotecan和吡鉑也顯示出一定的療效，有關(guān)III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。兩項(xiàng)II期試驗(yàn)證實(shí)培美曲塞單藥二線治療SCLC無效，一項(xiàng)II期研究[6]顯示吉西他濱單藥的療效也很低。

拓?fù)涮婵禐橥負(fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，一項(xiàng)II期研究顯示拓?fù)涮婵祮嗡幹委熋舾袕?fù)發(fā)SCLC的RR為14.0%-37.8%，MST為6.0個(gè)-8.7個(gè)月，耐藥復(fù)發(fā)患者的RR為2.4%-11.0%，MST為3.8個(gè)-4.7個(gè)月?；赩on Pawel等[10]的一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，拓?fù)涮婵党蔀槲ㄒ灰粋€(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于對一線化療敏感、2個(gè)-3個(gè)月以后進(jìn)展的SCLC的二線治療藥物（表2） 。

氨柔比星是一種新的蒽環(huán)類抗生素，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性抗腫瘤細(xì)胞增殖。II期試驗(yàn)證實(shí)其無論對敏感復(fù)發(fā)或耐藥復(fù)發(fā)SCLC患者均有很好的療效（表3）。

除了上述II期臨床試驗(yàn)結(jié)果以外，Jotte等[16]在2011年ASCO會議上報(bào)告了一項(xiàng)比較氨柔比星與拓?fù)涮婵刀€治療SCLC的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果，637例患者隨機(jī)分為氨柔比星組（424例，40 mg/m2，d1-d3）或拓?fù)涮婵到M（213例，1.5 mg/m2，d1-d5），試驗(yàn)的后1/3階段患者接受預(yù)防性G-CSF治療。氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M的總有效率（overall response rate, ORR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）、總生存期（overall survival, OS）分別為31%、17%（P=0.000,2）；4.1個(gè)月、4.0個(gè)月（P=0.98）；7.5個(gè)月、7.8個(gè)月（P=0.17）。兩組12個(gè)月生存率無差異，分別為28%、25%；氨柔比星組的18個(gè)月及24個(gè)月的生存率明顯高于拓?fù)涮婵到M，分別為16%、9%（P=0.045）；9%、3%（P=0.049）。亞組分析，兩組在敏感復(fù)發(fā)患者中的OS無差異，氨柔比星在耐藥復(fù)發(fā)患者的OS明顯優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（6.2個(gè)月、5.7個(gè)月，P=0.047），12個(gè)月和18個(gè)月的生存率也明顯優(yōu)于拓?fù)涮婵到M。氨柔比星組3/4級血液學(xué)毒性明顯低于拓?fù)涮婵到M。這個(gè)III期試驗(yàn)證實(shí)氨柔比星在二線治療方面優(yōu)于拓?fù)涮婵担绕涫菍δ退帍?fù)發(fā)患者。多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)氨柔比星是當(dāng)前SCLC二線治療中最有前景的細(xì)胞毒藥物。

氨柔比星最常見的毒性是骨髓抑制，單藥3級-4級骨髓抑制發(fā)生率高。Onoda等[12]的研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為83%，血小板減少發(fā)生率為20%，貧血發(fā)生率為33%。Ettinger等[14]的研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為67%，血小板減少發(fā)生率為41%，貧血發(fā)生率為30%。

2 放療

2.1 胸部放療 包括2,000多例患者的兩項(xiàng)meta分析[17,18]顯示，放療能使局限期患者的局部復(fù)發(fā)率降低25%-30%，2年生存率提高5%-7%，聯(lián)合放療能延長局限期患者的生存期，放療在局限期患者的治療中起著非常重要的作用。

放療實(shí)施過程中需考慮化療和放療的順序（同步、序貫、交替）、放療時(shí)間（早期、后期）、放療劑量、分割方式及放療靶區(qū)（治療前、治療后縮小的腫瘤）等因素。已有較多大型臨床研究針對這些不同的治療選擇作了探索。日本腫瘤協(xié)作組實(shí)施了一項(xiàng)比較同步和序貫放療的臨床試驗(yàn)[19]，共入組231例患者，均接受EP化療4周期，放療劑量為45 Gy、1.5 Gy/次、2次/日，同步組放療于第1周期第2天開始，序貫組放療于第4周期第85天開始。同步組與序貫組的OS、2年生存率、3年生存率分別為27.2個(gè)月、19.7個(gè)月（P=0.097）；54.4%、35.1%；29.8%、20.2%。兩組生存雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但同步放療組結(jié)果優(yōu)于序貫組，試驗(yàn)支持同步放療。另外，一項(xiàng)EORTC的研究[20]比較了交替與序貫放療對LD-SCLC的療效，結(jié)果顯示兩組3年生存率無差異，分別為12%、15%，但交替放療組的血液學(xué)毒性更高。Lebeau等[21]也比較同步與交替放療治療局限期患者的療效，兩組也無差異，MST分別為13.5個(gè)月和14個(gè)月。

加拿大國家癌癥研究所開展的一項(xiàng)研究[22]比較了早期與后期放療的差異，早期放療于第2周期開始，后期放療于第6周期開始，結(jié)果證實(shí)早期同步放療在提高局部控制、全身控制及延長生存期方面均優(yōu)于后期同步放療，MST、2年生存率、3年生存率分別為21.2個(gè)月、16個(gè)月；40%、33.7%；29.7%、21.5%（P=0.008）。由Jeremic等[23]報(bào)告的結(jié)果也支持早期放療。還有兩項(xiàng)針對放療時(shí)間的meta分析，第一項(xiàng)是Fried的研究[24]，納入了7項(xiàng)隨機(jī)研究的1,524例患者，對后期放療（化療開始9周或第3周期結(jié)束）及早期放療（化療開始9周以內(nèi)）進(jìn)行比較，早期同步放療給患者帶來小而明顯的生存期延長，2年生存率提高5%（P=0.03），3年生存率也顯示出早期同步有優(yōu)勢，亞組分析中，超分割早期同步組的2年、3年生存率均

明顯優(yōu)于后期同步。第二項(xiàng)meta分析由Ruysscher等[25]報(bào)告，早期放療（化療開始后30天內(nèi)）與后期放療的2年生存率、5年生存率無差異，但如果去除其中僅有的一個(gè)非鉑化療方案的試驗(yàn)，早期放療組的5年生存率明顯優(yōu)于后期放療組（分別為20.2%、13.8%）。

表1 單藥或聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的前瞻性研究Tab 1 Prospective studies of single-agent or combination chemotherapy for relapsed small cell lung cancer

表2 拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)SCLC的隨機(jī)臨床試驗(yàn)Tab 2 Randomized studies of single-agent topotecan for relapsed SCLC

表3 氨柔比星單藥或聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)SCLC的研究Tab 3 Single-agent amrubicin or combination chemotherapy for relapsed SCLC

東方腫瘤協(xié)作組/放射腫瘤治療組開展了一項(xiàng)大樣本研究[26]，比較EP聯(lián)合1次/日或2次/日放療的療效。417例局限期患者接受同步化放療，總量45 Gy、1次/日，共5周，或2次/日，共3周。2次/日組和1次/日組的MST分別為23個(gè)月、19個(gè)月（P=0.04），5年生存率分別為26%、16%，2次/日組患者的生存期更長，但3級-4級食管炎比例也更高（27% vs 11%, P＜0.001）。兩組的局部復(fù)發(fā)率無差異（1次/日組為52%，2次/日組為36%，P=0.066）。這項(xiàng)III期試驗(yàn)是證實(shí)2次/日放療能延長生存期的里程碑，但這項(xiàng)試驗(yàn)中1次/日的放療劑量未給到到最大耐受劑量，因此，在生物學(xué)劑量相等的情況下，超分割是否優(yōu)于1次/日放療仍未明確。實(shí)際上，總量45 Gy、2次/日的放療模式在臨床實(shí)踐中并未得到很多的應(yīng)用，2003年Movsas[27]研究顯示，能夠接受這種放療模式的局限期患者不足10%，＞80%的患者還是接受1次/日放療模式。鑒于2次/日放療的副反應(yīng)更重，選擇接受2次/日放療同步化療的患者應(yīng)具備良好的PS評分和基礎(chǔ)肺功能。

為了探索LD-SCLC最佳的放射劑量和分割方式，2008年美國、歐洲和加拿大分別啟動了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)為CALGB 30610試驗(yàn)，隨機(jī)分為3組，A組為45 Gy（3周）、2次/日， B組為70 Gy（7周）、1次/日，C組為61.2 Gy、縮野加量（5周），B組和C組中出現(xiàn)急性副反應(yīng)大的一組將停止，試驗(yàn)繼續(xù)2組比較，放療于化療第1周期開始，化療方案為EP。另一項(xiàng)為CONVERT試驗(yàn)，隨機(jī)分為2組，A組為45 Gy、2次/日（3周），B組為66 Gy、1次/日（6.5周），放療于化療第2周期開始，化療方案也為EP[28]，這兩項(xiàng)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

有臨床研究[29-31]結(jié)果顯示，以治療前病變?yōu)榘袇^(qū)和以治療后病變?yōu)榘袇^(qū)的局部復(fù)發(fā)率無差異，均約為30%。這3項(xiàng)試驗(yàn)的不足是研究時(shí)間較早，當(dāng)時(shí)還未普及采用CT制定放療計(jì)劃的技術(shù)。

2.2 預(yù)防性腦放療（prophylactic cranial irradiation, PCI）50%的LD-SCLC在一線治療緩解后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，明顯影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。20世紀(jì)80年代初，有隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)PCI可有效降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但多數(shù)單個(gè)研究未證明患者能獲得明顯生存優(yōu)勢。在此背景下，Auperin等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析，共納入7項(xiàng)研究，987例完全緩解的SCLC患者分為PCI組（526例）或?qū)φ战M（461例），其中局限期患者占85%，分析發(fā)現(xiàn)PCI使3年腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率降低25.3%（對照組為58.6%，PCI組為33.3%，P＜0.001），PCI使患者3年生存率提高5.4%（對照組為15.3%，PCI組為20.7%，P=0.01），證實(shí)PCI能預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，延長患者生存期。這項(xiàng)meta分析使PCI成為完全緩解或緩解好的SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。近來的一項(xiàng)回顧性研究[33]共入組7,995例LD-SCLC，其中670例患者在一線治療后接受PCI，接受PCI的局限期患者2年生存率、5年生存率、10年生存率優(yōu)于未接受PCI患者，分別為42%、19%、9%和23%、11%、6%（P＜0.001），也證實(shí)PCI可延長患者生存期。

為探索PCI的最適劑量，PCI合作組開展了一項(xiàng)國際研究[34]，共入組來自22個(gè)國家157個(gè)中心的720例局限期患者，將一線化放療后獲得完全緩解的患者隨機(jī)分為高劑量組（360例，36 Gy）或標(biāo)準(zhǔn)治療組（360例，25 Gy/10f），高劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為23%、29%（P=0.08），2年生存率分別為37%、42%（P=0.05），兩組腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率和生存率無差異，高劑量組并無優(yōu)勢，但高劑量組的副反應(yīng)更大，乏力、頭痛、惡心嘔吐發(fā)生率分別為34%、28%、28%，而標(biāo)準(zhǔn)劑量組為30%、24%、23%。因此，25 Gy/10f是局限期化療后獲得緩解患者PCI的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

PCI的急性副反應(yīng)包括乏力、頭痛、惡心嘔吐，這些都是可控的。遠(yuǎn)期副反應(yīng)表現(xiàn)為神經(jīng)毒性，在放療單次劑量≥3 Gy或與化療同步進(jìn)行時(shí)明顯。一項(xiàng)小樣本發(fā)現(xiàn)患者遠(yuǎn)期出現(xiàn)記憶力下降、智力受損、癡呆、共濟(jì)失調(diào)等副反應(yīng)。

Le Péchoux等[35]經(jīng)過3年的觀察發(fā)現(xiàn)，高劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者在17項(xiàng)評價(jià)生活質(zhì)量的指標(biāo)上均無明顯差異，兩組均表現(xiàn)出交流缺陷、下肢乏力、智力和記憶力下降輕微加重。臨床上醫(yī)生應(yīng)告知患者PCI的副反應(yīng)及其延長生存和降低腦轉(zhuǎn)移的益處。PCI不推薦用于PS差（3分-4分）或有精神功能受損的患者。

3 手術(shù)

由于放化療是SCLC患者非常有效的治療手段，因此手術(shù)在SCLC中的作用一直是有爭議的。僅有的一項(xiàng)隨機(jī)研究[36]結(jié)果顯示患者未從手術(shù)中獲益，但這項(xiàng)研究較早，而且試驗(yàn)設(shè)計(jì)也存在一些不足，很可能影響了試驗(yàn)結(jié)果。雖然局限期患者從放化療能獲得很好的療效，仍不能解決局部病灶的高復(fù)發(fā)率，所以手術(shù)切除是一個(gè)能夠更好控制局部復(fù)發(fā)的手段。有幾項(xiàng)非隨機(jī)臨床研究顯示手術(shù)作為聯(lián)合治療的一部分，能夠提高局部控制率，改善預(yù)后。

Fujimori等[37]報(bào)告一組I期-II期和III期患者接受誘導(dǎo)化療和手術(shù)后，3年生存率分別為73.3%、42.9%（P=0.018）。Brock等[38]報(bào)告I期SCLC患者手術(shù)后輔助化療，5年生存率為58%。Tsuchiya等[39]報(bào)告Ia期患者完全切除后行輔助化療，并接受PCI，5年生存率為73%。PCI能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，進(jìn)一步延長生存期，推薦輔助化療后行PCI治療。Koletsis等[40]對PubMed和Embase兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中1980年-2009年間有關(guān)SCLC手術(shù)的研究進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為對于T1-2N0 SCLC患者適合手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療。

國際肺癌研究協(xié)會分期數(shù)據(jù)庫中有12,620例SCLC，其中349例SCLC患者進(jìn)行了手術(shù)切除。按照第7版TNM分期，完全切除的SCLC的5年生存率分別為：Ia期56%、Ib期57%、IIa期38%、IIb期40%、IIIa期12%、IIIb期為0，手術(shù)患者的生存率更高[41]。另外Yu等[42]分析了1998年-2004年間國家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫中247例接受手術(shù)切除患者的結(jié)果，其中205例I期患者只接受肺葉切除，5年生存率為50.3%，優(yōu)于同為I期未手術(shù)的患者，與國際肺癌研究協(xié)會中的結(jié)果一致。

Schreiber等[43]將1988年-2002年SEER登記的LD-SCLC患者（T1-T2Nx-N0）或病變局限患者（T3-T4Nx-N0）作了分析，共14,179例，其中863例進(jìn)行手術(shù)切除，手術(shù)在T1/T2患者中最多。T1-T2Nx-N0患者手術(shù)后的MST從15個(gè)月提高到42個(gè)月（P＜0.001），T3-T4Nx-N0患者M(jìn)ST從12個(gè)月提高到22個(gè)月（P＜0.001）。肺葉切除患者的預(yù)后最好（P＜0.001）。局限期患者經(jīng)肺葉切除的MST為65個(gè)月，5年生存率為52.6%，病變局限患者M(jìn)ST為25個(gè)月，5年生存率為31.8%。分析證實(shí)，手術(shù)，尤其是肺葉切除，可明顯延長經(jīng)選擇的局限期患者生存期。

Tashi等[44]在2011年ASCO上報(bào)告了一項(xiàng)回顧性研究，來自VA中心癌癥登記庫的8,791例LD-SCLC患者中，915例患者接受外科切除，I期占65.8%，II期占13.4%，III期占20.8%。424例接受肺葉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)，193例行局部切除，188例行簡單肺葉切除，64例行肺切除。結(jié)果顯示，手術(shù)組的各期患者的生存均高于未手術(shù)患者，I期MST為45.9個(gè)月 vs 15.9個(gè)月，II期MST為39.4個(gè)月 vs 13.7個(gè)月，III期MST為21.8個(gè)月 vs 11.5個(gè)月（P＜0.000,1）?？梢姡中g(shù)能提高各分期患者的生存期。

上述幾項(xiàng)大樣本的回顧性研究顯示早期（T1-2N0）或病變局限的患者、甚至是III期患者是可能從包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療中獲益的。I期患者手術(shù)后推薦化療，同時(shí)根據(jù)淋巴結(jié)情況決定是否放療，輔助治療結(jié)束后推薦患者行PCI。對于I期患者是首選手術(shù)還是先誘導(dǎo)化療后手術(shù)，還是有爭議的。如果對于II期、III期患者實(shí)施手術(shù)，必須以多學(xué)科綜合治療為基礎(chǔ)，在臨床對照試驗(yàn)背景下進(jìn)行。然而，這些均為回顧性研究，證據(jù)級別相對較低。因此，當(dāng)前急需開展前瞻性多中心隨機(jī)對照研究明確手術(shù)在LD-SCLC中的作用。

4 靶向治療

近些年來，靶向藥物越來越多地應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，現(xiàn)也有許多臨床試驗(yàn)探索靶向治療在SCLC患者中的作用，多數(shù)試驗(yàn)是在廣泛期患者進(jìn)行，局限期患者中的靶向治療試驗(yàn)較少。

4.1 抗血管藥物

4.1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是抑制血管內(nèi)皮生長因子的人源化單克隆抗體，已用于非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等腫瘤的治療。一項(xiàng)II期試驗(yàn)[45]評價(jià)了LD-SCLC放化療后采用貝伐珠單抗維持治療的療效，共入組57例LDSCLC，采用卡鉑聯(lián)合伊立替康化療4周期，放療61.2 Gy，疾病未進(jìn)展患者接受貝伐珠單抗治療（10 mg/kg，1次/2周，共10次）。結(jié)果顯示，緩解率為80%，1年、2年生存率分別為71%、29%，與EP聯(lián)合放療效果相似。該作者開展的另一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療局限期患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另一項(xiàng)試驗(yàn)[46]采用紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療敏感復(fù)發(fā)SCLC，共入組34例，紫杉醇90 mg/m2，d1，8，15，貝伐珠單抗10 mg/kg，d1，d 15，4周重復(fù)。結(jié)果顯示，中位PFS為14.7周，ORR為18.1%，疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）占39.3%，紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗并未改善敏感復(fù)發(fā)SCLC預(yù)后。

4.1.2 范德他尼 范德他尼是作用于VEGFR-2、VEGFR-3、RET、EGFR/HER1的口服抗血管藥物。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)[47]中，與安慰劑作對照，107例局限期和廣泛期患者接受范德他尼300 mg、qd進(jìn)行維持治療，試驗(yàn)組與對照組的PFS和OS分別為2.7個(gè)月、2.6個(gè)月；11.9個(gè)月、10.6個(gè)月，兩組無差異。與對照組比較，局限期患者生存明顯延長，廣泛期患者生存期縮短。

4.1.3 索拉非尼 索拉非尼是作用于腫瘤增殖及抗血管通路的口服多激酶抑制劑。SWOG開展了一項(xiàng)研究評價(jià)其在二線治療中的作用。一線含鉑化療進(jìn)展的81例患者口服索拉非尼400 mg、2次/日、28天，18例（22%）因副反應(yīng)未繼續(xù)治療。3例部分緩解（partial response, PR）（4%），25例SD（32%）。鉑類敏感患者的MST為7個(gè)月，鉑類耐藥的MST為5個(gè)月，與當(dāng)前的細(xì)胞毒藥物療效相似。主要的3級-4級毒性包括皮疹、流感樣癥狀、代謝異常。因索拉非尼毒性發(fā)生率高，超過20%的患者停止治療，同時(shí)并未顯示出更好的療效，但SWOG研究者仍推薦在SCLC中進(jìn)一步評價(jià)索拉非尼的作用[48]。

4.1.4 沙利度胺 沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，具有抗炎及可能的抗血管作用。有兩項(xiàng)大的III期試驗(yàn)評價(jià)了沙利度胺聯(lián)合化療治療SCLC的作用，第一項(xiàng)試驗(yàn)[49]是在724例LD-SCLC和ED-SCLC中比較卡鉑+依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合沙利度胺的療效，試驗(yàn)組和對照組的OS分別為10.1個(gè)月和10.5個(gè)月，兩組無差異。沙利度胺增加血栓事件發(fā)生（沙利度胺組為19%、安慰劑組為10%）。第二項(xiàng)III期試驗(yàn)[50]是在廣泛期患者中進(jìn)行，OS仍無差異。試驗(yàn)證實(shí)沙利度胺未顯示對SCLC的優(yōu)勢。

4.1.5 舒尼替尼 舒尼替尼是多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。2011年ASCO會議上Han等[51]報(bào)告了舒尼替尼治療復(fù)發(fā)或難治SCLC的II期試驗(yàn)，25例患者入組，23例可評價(jià)。ORR為9%（2例敏感復(fù)發(fā)患者達(dá)PR），SD為30.4%。PFS和OS分別為1.4個(gè)月、5.6個(gè)月。3級-4級毒性包括血小板減少（63%）、粒細(xì)胞減少（25%）、乏力（8%）、食欲下降（8%）。2級甲狀腺功能低下和高血壓發(fā)生率分別為42%、17%，46%患者需要1次-2次減量。試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，且耐受性差，未能為進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

4.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）抑制劑 Marimistat是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服MMP抑制劑，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的III期試驗(yàn)[52]中，共532例LD-SCLC或ED-SCLC患者一線治療后接受Marimistat維持治療（10 mg，2次/日，服用 2年），試驗(yàn)組和安慰劑組的OS分別為9.7個(gè)月和9.3個(gè)月，試驗(yàn)組的生活質(zhì)量差。其它MMP抑制劑試驗(yàn)的結(jié)果也令人失望。

4.3 其它靶向藥物 如mTOR抑制劑、kit抑制劑、Bcl-2抑制劑及EGFR-TKI等在廣泛期患者中進(jìn)行了多次臨床試驗(yàn)，患者均無獲益。

5 小結(jié)

EP聯(lián)合放療獲得完全或部分緩解后接受PCI治療是LD-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。推薦放療與化療早期同步進(jìn)行，但最佳的分割模式和劑量還有待開展大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)來明確。二線治療總體療效較低，患者的耐受性也明顯下降，靶向治療仍是未來值得探索的研究方向。同時(shí)，應(yīng)開展前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)評價(jià)手術(shù)在LD-SCLC綜合治療中的地位。