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    含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝的研究

    2011-09-08 07:32:10王超李兆明苗建武田景振
    中成藥 2011年3期
    關(guān)鍵詞:香烯聚氧乙烯醚微乳

    王超,李兆明,苗建武,田景振*

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,山東濟(jì)南250355;2.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所,山東濟(jì)南250100)

    含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝的研究

    王超1,李兆明2,苗建武1,田景振1*

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,山東濟(jì)南250355;2.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所,山東濟(jì)南250100)

    β-欖香烯;皂苷;自微乳給藥系統(tǒng);偽三元相圖

    目的:優(yōu)選含皂苷的β-欖香烯自微乳的處方,研究其制備工藝。方法:通過溶解度實驗,確定油相、乳化劑和助乳化劑,同時選用中藥中與β-欖香烯有類似藥理作用的皂苷成分作為乳化劑的一種;以偽三元相圖中自微乳區(qū)的面積、被測粒徑的大小及載藥量優(yōu)選處方;考察吸附材料,確定制備工藝。結(jié)果:最終確定處方比例為β-欖香烯-EL-35-LAS-皂莢皂苷=3∶2∶2∶3,以甘露醇為吸附劑,用量為處方-甘露醇=1∶3(g/g)。結(jié)論:含皂苷的β-欖香烯自微乳制備工藝穩(wěn)定合理,生物利用度高。

    β-欖香烯[1]屬于揮發(fā)油類,脂溶性大,對血管的刺激作用大,普通的欖香烯的口服乳吸收差,生物利用度低;臨床應(yīng)用其注射劑時刺激血管和組織,容易引起靜脈炎,用藥時出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等癥狀,影響在臨床上的推廣應(yīng)用。為了提高口服的生物利用度,減少靜脈給藥的刺激,考慮改進(jìn)β-欖香烯的劑型--研制β-欖香烯固體自微乳制劑。

    我們結(jié)合中醫(yī)藥理論和中藥使用經(jīng)驗,選用中藥中與β-欖香烯有類似藥理作用的皂莢皂苷作為乳化劑的一種。馮英[2]研究了皂莢抗癌的有效部位,同時,香港理工大學(xué)研究發(fā)現(xiàn),皂莢濃縮液具有抗癌活性,并在實驗環(huán)境下通過了西方抗癌研究測試,證實可有效抑制血癌及數(shù)種人類固體腫瘤,包括乳腺癌、肝癌、前列腺癌等癌細(xì)胞,這與β-欖香烯的功能主治相符合,且皂莢皂苷即皂莢素,是三萜烯酸配糖體,有著優(yōu)良的表面活性作用、乳化性、分散性、可溶性、浸透性等功能,并且對眼、皮膚均無刺激[3],對人類生態(tài)環(huán)境無影響原料易得,現(xiàn)在歐美日等廣泛用作飲料起泡劑、各種香辛料的乳化劑。因此,我們選用皂角皂苷作為乳化劑的一種,既能減少合成乳化劑的使用量,降低乳化劑毒性,又能產(chǎn)生協(xié)同作用,增加藥物藥效。

    自微乳釋藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表面活性劑或少量水組成,將藥物包裹在油滴中,口服后遇體液在胃腸蠕動下自發(fā)分散形成o/w型微乳[4-5]。SMEDDS在胃腸道均勻、快速分布,可以提高藥物溶出度和滲透率,降低藥時曲線的峰谷比和不良反應(yīng),同時,也可經(jīng)淋巴管吸收克服首過效應(yīng),在一定程度上可以避免藥物在胃腸道內(nèi)被酶水解,有利于提高生物利用度[6],并且微乳易于制備,服用方便,穩(wěn)定性好,易于工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 儀器與試劑

    1.1 儀器

    SYC-15超級恒溫水浴(南京桑力電子設(shè)備廠); LD4-2A低速離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠);PHS-3C精密型pH計(上海三信儀表廠);Mastersizer 2000粒度分布儀(KELVEIN,英國開爾文公司);BS110S電子分析天平(德國塞多利斯公司);RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);恒溫磁力攪拌器(DS101S予華儀器有限公司);恒溫水浴振蕩器(國華儀器有限公司)。

    1.2 材料

    皂莢皂苷(自制,總皂苷含量為69.8%);β-欖香烯(含量96.2%,批號071026遠(yuǎn)大制藥有限公司提供),EL 35(聚氧乙烯醚-35-蓖麻油,德國BASF公司),RH 40(聚氧乙烯醚-40-氫化蓖麻油,德國BASF公司),PEG400(天津市大茂化學(xué)試劑有限公司,生產(chǎn)批號060515),PEG4000(天津科密歐化學(xué)試劑有限公司,生產(chǎn)批號051201),PEG6000(國藥集團(tuán)上?;瘜W(xué)試劑有限公司,生產(chǎn)批號050904),Tween 80(山東萊陽經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠,生產(chǎn)批號060704),乳化劑OP10(聚乙二醇辛基苯基醚,天津市廣成試劑公司,生產(chǎn)批號060409),Transcutol (乙二醇單乙基醚,法國佳法賽公司,生產(chǎn)批號060208),LAS(聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯,法國佳法賽公司,生產(chǎn)批號060208),油酸乙酯(國藥集團(tuán)上?;瘜W(xué)試劑有限公司,生產(chǎn)批號060809),IPP(棕櫚酸異丙酯,浙江物美化學(xué)品公司),IPM(肉豆蔻酸異丙酯,浙江物美化學(xué)品公司),GTCC(辛酸癸酸三甘油酯,浙江物美化學(xué)品公司),1,2-丙二醇(天津市天新精細(xì)化工廠,生產(chǎn)批號060619),甘油(煙臺晨芳有限公司,生產(chǎn)批號060414),甘露醇(天津永大精細(xì)化工廠,生產(chǎn)批號061120)(均為化學(xué)純)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方篩選

    2.1.1 溶解度的實驗β-欖香烯屬于揮發(fā)油,取0.5 mLβ-欖香烯分別與1 mL不同的油相、乳化劑和助乳化劑混合,結(jié)果表明,所選的油相(油酸乙酯、IPM、IPP、GTCC),乳化劑(Tween 80、RH 40、EL 35、OP 10、LAS)與β-欖香烯均能很好的互溶、不分層;助乳化劑中Transcutol與β-欖香烯能很好的互溶、不分層,而PEG400、1,2-丙二醇、甘油與β-欖香烯不能互溶、分層??紤]到乙醇、甘油等短鏈醇類助乳化劑可遷移入明膠膠囊殼中,而使膠囊制劑穩(wěn)定性較差、保存時間短,因此,選用Transcutol為助乳化劑。

    2.1.2 油相的選擇在選用油、乳化劑和助乳化劑的配對中,考慮到β-欖香烯特有的性質(zhì),將其直接作為油相使用,即能滿足自乳化的要求,也能進(jìn)一步提高載藥量。

    2.1.3 混合乳化劑的選擇將初步篩選的乳化劑和助乳化劑按6∶1、4∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶4、1∶6(w/w)的比例兩兩相配、混勻,作為混合乳化劑,兩者的重量比記為Km,繪制偽三元相圖[7-8]。

    按1∶9、2∶8、3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2、9∶1的比例,稱取油相與混合乳化劑于25 mL燒杯中,攪拌均勻后加入適量β-欖香烯,置于37℃水浴、溫和攪拌均勻,逐滴加入水,繪制偽三元相圖。選取形成三元相圖時,微乳區(qū)面積大,乳化劑/助乳化劑組合,在其中的微乳區(qū)中選取配比,考察含藥量,從而得到β-欖香烯自微乳處方中的混合乳化劑及其用量配比。見圖1~3。

    圖1 β-欖香烯-吐溫80-乙二醇單乙基醚(Km=1∶1)

    圖2 β-欖香烯-聚氧乙烯醚-35-蓖麻油-聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(Km=1∶1)

    圖3 β-欖香烯-聚氧乙烯醚-35-蓖麻油-聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(Km=1∶2)

    由不同配比混合乳化劑的觀察結(jié)果及偽三元相圖1~3,故確定處方β-欖香烯與混合乳化劑EL35-LAS(Km=1∶1)的3∶7和Tween80-Transcutol(Km =1∶1)的2∶8。

    2.2 處方的確定

    2.2.1 β-欖香烯-混合乳化劑-皂苷偽三元相圖的繪制及粒徑測定在上述處方的基礎(chǔ)上,添加皂莢皂苷,考察偽三元相圖改變情況及粒徑測定。

    采用Mastersizer 2000粒度分布儀測定處方的平均粒徑及粒徑分布,并選擇確定處方測定透視電鏡。取β-欖香烯自微乳液滴在銅網(wǎng)上,用2%的磷鎢酸(pH 4.47)負(fù)染色,晾干后電鏡觀察。

    EL35-LAS與皂莢皂苷組合結(jié)果見圖4。粒徑測定結(jié)果見圖5、6,結(jié)果顯示乳滴呈規(guī)則的球形,粒徑在200 nm以下,無黏連。而在混合乳化劑Tween80-Transcutol(Km=1∶1)中添加皂莢總皂苷時,固定β-欖香烯的含量為20%,合成乳化劑與皂莢總皂苷比為7∶1時,即為乳劑。

    圖4 β-欖香烯-聚氧乙烯醚-35-蓖麻油+聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯-皂苷

    圖5 粒徑分布圖β-欖香烯-聚氧乙烯醚-35-蓖麻油-聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯

    圖6 粒徑分布圖β-欖香烯-聚氧乙烯醚-35-蓖麻油-聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯-皂苷(3∶2∶2∶3)

    在實際應(yīng)用中,乳化劑用量減少可明顯改善自微乳制劑的長期胃腸毒性。因此在滿足形成自微乳的條件下,選擇合成乳化劑用量低的,β-欖香烯與乳化劑比例大的配比作為最優(yōu)處方,確定處方為β-欖香烯-EL-35-LAS-皂莢皂苷(3∶2∶2∶3)。

    2.2.2 自微乳化速率的測定自微乳化速率可通過目測法觀察自微乳均勻分散成微乳的時間來衡量。稱取自微乳濃縮液1 g和2 g,加20倍量的水,于37℃水浴中磁力溫和攪拌下混勻形成微乳,在550 nm處,不同時間測定吸收度,觀察并記錄均勻分散形成微乳的時間。結(jié)果表明在1 min內(nèi)能實現(xiàn)自乳化。

    2.2.3 固體自微乳的制備取10 g EL35和10 g LAS,在37℃水浴中攪拌下混勻,加入15 gβ-欖香烯繼續(xù)攪拌混勻,再加入15 g皂莢總苷攪拌使溶解混勻,混合均勻后逐漸加入125 g甘露醇,邊加邊攪拌均勻。加適量95%乙醇制軟材過14目篩制備顆粒,40℃干燥2 h。將顆粒裝膠囊0.2 g/粒,即得。每粒膠囊含β-欖香烯15 mg。

    3 討論

    3.1 本實驗中,根據(jù)β-欖香烯自身的性質(zhì),直接作為自微乳中的油相使用,還在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)之下添加了具有活性協(xié)同作用的皂莢皂苷,在不影響自微乳形成和微乳粒徑的前提下,提高皂苷用量,減少合成乳化劑用量。通過繪制偽三元相圖和測定粒徑,在綜合考慮形成微乳的粒徑載藥量和表面活性劑的濃度與安全性的基礎(chǔ)上,優(yōu)選最佳處方,最終確定處方比例為β-欖香烯:EL-35∶LAS∶皂莢皂苷(3∶2∶2∶3),以甘露醇為吸附劑,用量為處方∶甘露醇(1∶3,g/g)。

    3.2 研制β-欖香烯自微乳在溫和攪拌下1 min內(nèi)完全自乳化,成透明、均一、略帶藍(lán)色乳光的溶液,并對微乳自乳化后乳滴粒徑大小及分布進(jìn)行了測定,自乳化后體積平均粒徑為(158±31)nm。

    3.3 本實驗使用了中藥提取總皂苷作為乳化劑,在粒徑測定過程中,得到的乳滴粒徑大部分都在100 nm以上,理論上不符合自微乳的定義,但制劑加水后,輕微攪拌也能分散,形成亞微乳溶液,可能是本實驗制備的自乳化遞給系統(tǒng)使用了皂苷,在自發(fā)乳化過程中皂苷參與形成乳滴時使各成分發(fā)生一定程度的聚集,使乳滴形成時參與成分增加,增大了粒徑。

    3.4 本實驗選擇天然皂苷作為乳化劑研究的原因是考慮到皂苷自身的乳化劑性質(zhì),同樣皂角皂苷的抗癌藥理作用已經(jīng)被證實,但與欖香烯的協(xié)同作用及自身的毒性數(shù)據(jù)現(xiàn)欠缺,乳化效果不好可能是皂苷乳化劑的純度問題。下一步擬進(jìn)行藥物的長期毒性試驗以進(jìn)一步確證合用皂苷作為乳化劑降低自乳化制劑長期毒性的作用。

    [1]時繼慧,李成章,劉德蘭.溫莪術(shù)揮發(fā)油的實驗藥理研究:β-欖香烯的抗腫瘤作用的研究[J].中藥通報,1981,6(6):36-38.

    [2]馮英.皂莢抗癌有效部位的研究[D].山東師范大學(xué),2006,5.

    [3]王正武,李干佐,牟建海,等.皂莢素的表面活性及其二元體系的熱力學(xué)研究[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,23(8):1583-1587.

    [4]Pouton CW.Lipid formulation for oral administration of drugs nonemulsifying,self-emulsifying and self-microemul-sifying drug delivery systems[J].Eur JPharm Sci,2001,1l(Suppl 2):S93-S98.

    [5]Constantinides P P.Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption physical and biopharma-ceutical aspects[J].Pharm Res,1995,12(11):1561-1572.

    [6]汪楊,吳偉,闕俐.油-吐溫-醇-水體系偽三元相圖在自微乳化制劑研究中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36 (6):345-348.

    [7]王倩,丁紅梅,周海源.微乳相圖及工藝研究[J].西北藥學(xué)雜志,1997,12(2):72-73.

    [8]陸彬,張正全.用三角相圖法研究藥用微乳的形成條件[J].藥學(xué)學(xué)報,2001,36(1):58-62.

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    R944

    A

    1001-1528(2011)03-0435-04

    2010-04-02

    王超(1986-),男,碩士生。Tel:(0531)89628597 E-mail:wangchao_0322@126.com

    *通訊作者:田景振(1957-),教授,博士生導(dǎo)師。Tel:(0531)89628080 E-mail:tianjingzhen@163.com

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