奧卡西平治療新診斷的部分性癲癇的療效及其對腦電活動(dòng)的影響

李 哲，楊春清，楊環(huán)玲，劉倩薇，李文玲

奧卡西平 (oxcarbazepine，OXC)是卡馬西平的10－酮基衍生物，作為一種新型抗癲癇藥，其生物利用度高 (96%)，蛋白結(jié)合率低 (40%)，無肝酶誘導(dǎo)作用，已經(jīng)在50多個(gè)國家注冊，2000年被美國食品藥品管理局 (FDA)批準(zhǔn)上市［1］，2004年在我國上市。為觀察OXC對新診斷的成人部分性癲癇患者的臨床療效，以及其對腦電活動(dòng)的影響，對我院2008—2009年入選OXC開放性治療的50例癲癇患者進(jìn)行了隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 50例均為河北省人民醫(yī)院癲癇中心新診斷的癲癇患者，診斷符合1981年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作的國際分類及1989年癲癇及癲癇綜合征的國際分類，確診為部分性癲癇。排除標(biāo)準(zhǔn):近3個(gè)月內(nèi)有癲癇持續(xù)狀態(tài)病史;有顱內(nèi)占位性疾病、進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤病史;有肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病者;妊娠期或哺乳期婦女;不合作者。50例患者中男29例，女21例;年齡18～67歲，平均 (35.3±15.3)歲;病程2個(gè)月～3年，平均11個(gè)月。按國際抗癲癇聯(lián)盟的癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)，簡單部分性發(fā)作 (SPS)7例，復(fù)雜部分性發(fā)作 (CPS)12例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作 (PS－GTCS)31例。50例患者中，38例行顱腦MRI檢查，12例行顱腦CT檢查，其中17例有影像學(xué)異常，分別為:海馬病變3例，顳葉軟化灶3例，灰質(zhì)異位2例，蛛網(wǎng)膜囊腫2例，枕葉軟化灶2例，腦發(fā)育不良2例，腦室周圍多發(fā)鈣化灶1例，雙額葉皮層下多發(fā)小缺血灶1例，透明膈囊腫1例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 OXC初始劑量300 mg/d，口服。如無不良反應(yīng)每周增加300 mg，至維持劑量600～1 800 mg/d。

1.2.2 視頻腦電圖加蝶骨電極檢查 所有患者在治療前和治療后6、12個(gè)月時(shí)，行視頻腦電圖加蝶骨電極檢查。采用美國生產(chǎn)的Nicolet system 32導(dǎo)視頻腦電圖儀，按國際10－20系統(tǒng)放置電極，以左、右耳極為參考電極?；颊咴谇逍?、安靜、臥位狀態(tài)下描記腦電圖2 h。人工計(jì)數(shù)法計(jì)算常規(guī)腦電圖20 min內(nèi)癇樣放電的數(shù)目。選取無偽差、基線平穩(wěn)的腦電信號，時(shí)間為30 s，計(jì)算α、θ和δ波數(shù)。通過腦電地形圖處理系統(tǒng)生成腦電地形圖，其頻域范圍為0.5～30.0 Hz，分為δ(0.5～3.8 Hz)、θ(4.0～7.8 Hz)、α (8.0～12.8 Hz) 和β (13.0～30.0 Hz)4個(gè)頻段。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄每例患者治療前的癲癇發(fā)作頻率、體質(zhì)量、血壓和心率等，并于治療后1、6及12個(gè)月時(shí)隨訪，記錄上述指標(biāo)并檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)及肝、腎功能。并隨訪觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以治療前8周基線期平均每月癲癇發(fā)作頻率為標(biāo)準(zhǔn)，與給予OXC治療后隨訪每月癲癇發(fā)作頻率比較。(1)無發(fā)作:完全控制、無癲癇發(fā)作;(2)顯效:癲癇發(fā)作頻率減少≥75%;(3)有效:癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%;(4)無效:癲癇發(fā)作頻率減少≤49%;(5)加重:癲癇發(fā)作頻率增加。其中無發(fā)作、顯效和有效三者之和為總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，兩樣本計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，各樣本間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 50例患者中，OXC治療1個(gè)月后無發(fā)作29例 (58.0%)、顯效9例 (18.0%)、有效8例 (16.0%)、無效4例 (8.0%)，總有效率為92.0%;OXC對各種發(fā)作類型的療效見表1。

2.2 OXC治療的近期和遠(yuǎn)期療效比較 OXC治療1、6、12個(gè)月的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (H=0.559，P＞0.05，見表2)。

2.3 奧卡西平對發(fā)作間期癇樣放電的影響 治療6個(gè)月時(shí)，發(fā)作間期癇樣放電 (interictal epileptiform abnormalities，IEA)消失 17例 (34%)，減少 50.0%以上 9例 (18%)，減少25.0% ～49.0%9例 (18%)，無變化14例 (28%)，IEA增加1例 (2%)。IEA消失或減少50.0%以上者共26例(52%)。治療 12個(gè)月時(shí)，IEA消失 19例 (38%)，減少50.0%以上10例(20%)，減少25.0% ～49.0% 10例(20%)，無變化10例 (20%)，IEA增加1例 (2%)。IEA消失或減少50.0%以上者共29例 (58%)。

2.4 OXC對腦電背景活動(dòng)的影響 治療前患者α波均值為(10.54±1.36)Hz，治療6個(gè)月時(shí)α波活動(dòng)不受影響者34例(68%)，減慢＞1.0 Hz者8例 (16%)，減慢0.5～1.0 Hz者6例 (12%)，增快≥1.0 Hz者 2例 (4%)，α波均值為(9.86±1.13)Hz，治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.57，P＞0.05)。腦電背景30 s內(nèi)θ波數(shù)治療前為 (10.03±5.27)個(gè)，治療后為 (15.19±6.34)個(gè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.26，P＜0.05);δ波數(shù)治療前為 (3.77±2.19)個(gè)，治療后為 (5.72±3.51)個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.83，P＞0.05)。

2.5 OXC治療前后腦電圖頻段相對功率的比較 治療6個(gè)月時(shí)δ、α和β頻段相對功率與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而θ頻段功率治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表1 奧卡西平治療1個(gè)月后對各種發(fā)作類型的療效［n(%)］Table1 The curative effect of oxcarbazepine on several kinds of seizure after one month therapy

表2 奧卡西平治療1、6及12個(gè)月后療效比較［n(%)］Table2 The comparison of curative effect of oxcarbazepine after one month，six month and twelve month therapy

表3 奧卡西平治療前后腦電圖頻段相對功率比較(±s，%)Table3 The comparison of electroencephalogram relative power befor and after oxcarbazepine therapy

表3 奧卡西平治療前后腦電圖頻段相對功率比較(±s，%)Table3 The comparison of electroencephalogram relative power befor and after oxcarbazepine therapy

δ θ α β治療前 13.35±8.72 22.07±5.41 29.22±6.73 11.28±7.86治療后 15.41±7.03 30.92±6.32 26.79±8.54 12.91±8.49 t 1.54 4.42 1.21 0.43 P值值＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.6 不良反應(yīng) 50例患者隨訪過程中體質(zhì)量、血壓及心率均無明顯變化。9例 (18%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中嗜睡、頭暈4例，惡心、復(fù)視、皮疹、震顫各1例，1例老年患者出現(xiàn)低鈉血癥，不良反應(yīng)程度均較輕，未經(jīng)特殊處理，持續(xù)2～3周后減輕和消失。

3 討論

OXC本是一種無活性前體物，在肝臟內(nèi)很快被胞質(zhì)酶還原為有藥理活性的單羥衍化物10，11－二氫－10－羥－卡馬西平 (MHD)［2］，MHD是主要的抗癲癇成分，可阻滯電壓敏感鈉通道，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，并減少突觸對興奮沖動(dòng)的傳遞。此外還可增加鉀通道傳導(dǎo)性及抑制高電壓激活的N型和D型Ca2+通道，從而降低皮質(zhì)紋狀體突觸谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，發(fā)揮抗癲癇作用［3］。

Freidel等［1］對362個(gè)治療中心的1 385例癲癇患者給予OXC治療，其中688例患者曾接受過卡馬西平治療，經(jīng)過8周的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)OXC無論是療效還是耐受性均超過卡馬西平。來自多個(gè)癲癇中心的研究資料顯示，OXC單藥治療成年部分性癲癇的療效與傳統(tǒng)抗癲癇藥物相當(dāng)或優(yōu)于傳統(tǒng)抗癲癇藥物［4－5］。本研究結(jié)果顯示OXC對新診斷的部分性癲癇患者，治療1、6及12個(gè)月時(shí)總有效率分別為92%、90%及84%。對于簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作及部分性發(fā)作繼發(fā)全面強(qiáng)直－陣攣發(fā)作均有較好的療效。Ahmad等［6］對接受OXC單藥或添加治療的76例部分性癲癇患者進(jìn)行長達(dá)48周的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者1～24周與25～48周相比，發(fā)作頻率減少的平均百分率、發(fā)作減少50%以上的百分率、發(fā)作減少75%以上的百分率并無明顯差異，認(rèn)為對部分性發(fā)作的癲癇患者采用OXC單藥長期治療，可基本保持其近期療效。本研究結(jié)果與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致。

OXC除了有較好的療效，還非常安全，不良反應(yīng)少［7－8］。文獻(xiàn)報(bào)道OXC常見的不良反應(yīng)包括眩暈、構(gòu)音障礙、復(fù)視、疲乏、嗜睡、惡心、嘔吐及低鈉血癥等，多無需特殊處理［9］。變態(tài)反應(yīng)性皮疹罕見，對卡馬西平過敏者僅25%有交叉反應(yīng)。本研究中，應(yīng)用OXC后出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者有9例 (18%)，均未經(jīng)特殊處理，加量期后自行減輕、消失，無一例患者因不良反應(yīng)停藥。Rudakova等［10］對192例部分性癲癇患者，應(yīng)用不同種類的抗癲癇藥物進(jìn)行治療，3個(gè)月后進(jìn)行生活質(zhì)量測評，此測評結(jié)果與藥物療效及不良反應(yīng)直接相關(guān)。結(jié)果顯示服用OXC組測評得分較高者占72.0%，而卡馬西平組為16.5%，丙戊酸鈉組為17.0%，托吡酯組為21.8%，提示OXC對部分性發(fā)作具有良好的療效和安全性。

OXC對腦電背景活動(dòng)的影響，國外研究結(jié)果尚有爭議。Mecarelli等［11］在健康志愿者中應(yīng)用OXC、卡馬西平及安慰劑進(jìn)行雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)，通過藥物定量腦電圖分析提示OXC有輕度增加腦電慢波活動(dòng)的趨勢，但與安慰劑組相比無明顯差異。Salinsky等［12］通過隨機(jī)、雙盲平行對照研究，探討 OXC對健康志愿者腦電活動(dòng)的影響，結(jié)果表明其明顯降低α峰值頻率，使θ和δ頻段的相對功率增加。本研究結(jié)果顯示OXC治療后δ、α和β頻段的相對功率與治療前比較無明顯差異，θ頻段的相對功率明顯增加，與國外文獻(xiàn)結(jié)果不盡相同，可能與抗癲癇藥物對健康志愿者和癲癇患者的腦電圖改變不完全相同有關(guān)，也可能與種族差異有關(guān)。

總之，OXC對于部分性癲癇發(fā)作療效肯定，治療安全，不良反應(yīng)少，對癲癇患者的腦電背景影響較小。由于70%～80%的新診斷癲癇患者可通過服用單一抗癲癇藥物使發(fā)作得以控制，所以初始治療的藥物選擇非常重要，正確選藥可增加治療的成功率。因此，OXC對于新診斷的部分性癲癇是一個(gè)有效而安全的選擇。

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