尼莫司汀聯(lián)合吉西他濱和順鉑預防晚期非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察

錢皓瑜 馮可青 陳卓昌 時 軍

河南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450003

肺癌是我國最常見的腫瘤之一,其中非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)約占85%[1]。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC的常見并發(fā)癥,發(fā)生率為32%(25%～38%)[2]。由于療效理想,不良反應少,吉西他濱聯(lián)合順鉑全身化療是治療非小細胞肺癌的常用方案之一[3]。但仍有一部分病人在化療期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,嚴重影響生活質(zhì)量,縮短生存時間。已有研究證實尼莫司汀有治療惡性膠質(zhì)瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的作用[4-5]。本試驗以NSCLC患者為研究對象,觀察早期應用尼莫司汀聯(lián)合吉西他濱/順鉑對NSCLC的療效、對腦轉(zhuǎn)移的預防作用和不良反應。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2007-01～2008-12經(jīng)病理組織學確診的ⅢB或 Ⅳ期NSCLC患者60例,隨機分為 A組 30例,B組 30例。入選標準:年齡18～75歲,ECOG評分0～2分;預期生存時間大于12周;血生化檢查符合以下標準:肌酐和總膽紅素≤1.5倍正常上限值,AST和ALT≤3倍正常上限值;血常規(guī)檢查符合以下標準:WBC≥3.5×109個/L,PLT≥100×109個/L,Hb≥90 g/L。至少有一個在徑線上可以精確測量的病灶(為最大直徑)。排除標準:嚴重的感染或器質(zhì)性病變;轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性腦瘤;5 a內(nèi)有其他惡性腫瘤;作為療效觀察部位同時合并放療者。

1.2 治療方案 A組和B組:每周期第1天靜滴吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)1000 mg/m2和順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)75 mg/m2,第 8天吉西他濱1000 mg/m2。每21 d為1周期。重復6個周期。其中A組于第1、3、5個周期的第 1天靜滴尼莫司汀 2～3 mg/kg(濰坊中獅制藥有限公司)。止吐藥物和重組人粒細胞集落刺激因子,根據(jù)病人的需要適量給予。每個化療周期的第1、8、15天檢測血常規(guī)和肝腎功能。每個周期的第1天,檢查胸部CT和頭顱MRI,觀察目標病灶。停止化療后,檢測1次/月上述項目。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦轉(zhuǎn)移的陽性率:以治療后M RI發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌病灶為陽性,未發(fā)現(xiàn)為陰性。以陽性例數(shù)/總例數(shù)為陽性率。

1.3.2 無進展生存期(progress free survival,PFS):病人開始接受治療到任何有記錄的腫瘤進展或死亡的時間。

1.3.3 客觀緩解率(objective response rate,ORR):指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間病人的比例,包括完全緩解(complete response,CR)和部分緩解(partial response,PR)的病例。完全緩解是指:自基線期評估后,目標病灶全部消失。部分緩解是指:和基線期相比,目標病灶最長徑之和至少減少30%。

1.3.4 1年期生存率(1-year surviva rate,1-year SR):接受治療1 a時仍存活的病人數(shù)占同組全部病人數(shù)的比例。

1.3.5 化療毒性:根據(jù)不良事件常用術語評定標準(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 3.0版)進行評定。本試驗主要研究終點是PFS。次要終點包括ORR、1-year SR、藥物的不良反應等。如果患者出現(xiàn)腫瘤進展(progressive disease,PD),需進行其他方法治療,但仍可觀察生存期(overall survival,OS)。

1.4 統(tǒng)計學處理 2組病人的病理特征和不良反應采用成組設計的兩樣本比較的秩和檢驗,腦轉(zhuǎn)移的陽性率、ORR和1-year SR采用χ2檢驗對結(jié)果進行分析,PFS采用成組設計的兩樣本均數(shù)比較的t檢驗,P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特征 2組病人的性別,體力狀況評分,分期分配基本均衡(P均＞0.05)。見表1。

表1 2組病人和疾病特征

2.2 2組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率、ORR和1-year SR的比較 A組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率低于B組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.36,P＜0.05);ORR高于B組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.34,P＜0.05)。2組病人的1-year SR無顯著區(qū)別(P＞0.05)。見表2。

表2 2組病人腦轉(zhuǎn)移陽性率、ORR和1-year SR的比較

2.3 2組病人PFS的比較 A組病人的PFS為(7.1±1.2)月高于B組(4.6±1.1)月,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.4 2組病人不良反應的比較 A組病人白細胞減少和惡心嘔吐均比B組病人嚴重,差異有統(tǒng)計學意義(P均＜0.05);血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)炎和腎功能損害無明顯區(qū)別(P均＞0.05)。見表3。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高,是肺癌治療失敗的常見原因。肺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,如不積極治療,從有顱腦癥狀開始,常在3月內(nèi)死亡[4]。非小細胞肺癌患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,目前臨床上常采用放射治療作為治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要手段,但放療后容易出現(xiàn)局部復發(fā)或新的轉(zhuǎn)移,效果不理想[2-3]。尼莫司汀的主要抗癌機制是使細胞內(nèi)DNA烷化,引起DNA低分子化,抑制DNA合成。由于其脂溶性高,分子量小,可以通過腦轉(zhuǎn)移癌患者的血腦屏障,在腫瘤組織中達到治療濃度而受到青睞。已有研究證實,尼莫司汀用于治療腦惡性膠質(zhì)瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤,取得一定效果[4-5]。本試驗在初治的非小細胞肺癌患者的治療方案中加用尼莫司汀,觀察其對腦轉(zhuǎn)移的預防作用。

表3 2組病人不良反應的比較 [例(%)]

本試驗結(jié)果表明,在治療方案中加入尼莫司汀的A組患者腦轉(zhuǎn)移陽性率明顯低于B組,說明尼莫司汀有防止小細胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的作用。A組患者客觀緩解率和PFS均明顯高于B組,說明在治療方案里加入尼莫司汀,能增加整體治療效果,改善病人的生存質(zhì)量。雖然A組病人的1 a期生存率高于B組,但差別無顯著意義,可能與例數(shù)不夠大有關。

在不良反應方面,A組患者白細胞減少和惡心嘔吐均比B組病人嚴重,差異有顯著性;2組患者的血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)炎和腎功能損害無明顯區(qū)別,這與尼莫司汀的主要不良反應是骨髓抑制是符合的,提示在治療方案里加入尼莫司汀后,需要加強升白細胞和鎮(zhèn)吐等支持治療。

[1]白皓,韓寶惠.吉非替尼治療50例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分析[J].中國癌癥雜志,2010,20(2):134-139.

[2]郭伏平,施野,李龍蕓.非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進展[J].癌癥進展雜志,2007,5(6):540-548.

[3]儲大同.當代腫瘤內(nèi)科治療方案評價[M].北京:北京大學醫(yī)學出版社,2010:482.

[4]張曉飛,李真鈺.放療聯(lián)合尼莫司汀治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效觀察[J].山西職工醫(yī)學院學報,2009,19(2):37-39.

[5]傅相平,李安民,張志文,等.經(jīng)頸動脈灌注尼莫司汀和依托泊甙治療腦惡性膠質(zhì)瘤164例[J].臨床軍醫(yī)雜志,2007,35(5):683-684.