組蛋白去乙?；冈谀[瘤中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系*

周 萍，石毓君

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，四川南充 637000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院衛(wèi)生部移植工程與免疫實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

前 言

在真核細(xì)胞中，核心組蛋白和DNA共同組成真核細(xì)胞染色質(zhì)的基本單位—核小體。核小體的中部由4種組蛋白(H2A、H2B、H3、H4)各兩個(gè)分子構(gòu)成八聚體，周?chē)@著兩圈長(zhǎng)約166 bp的DNA，由約10-80 bp的DNA連接，通過(guò)染色質(zhì)氨基(N)末端尾部單一的組蛋白H1壓縮成直徑為30 nm纖絲。組蛋白的結(jié)構(gòu)修飾是DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)組蛋白的修飾主要有泛素化、磷酸化［1］、甲基化、乙?；?SUMO 化［2］等方式，其中乙?；c去乙酰化是組蛋白活性轉(zhuǎn)錄與抑制的標(biāo)志，二者在組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)過(guò)程中的作用是相互拮抗的。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HATs)使核小體組蛋白尾巴乙酰化，中和其周?chē)恼姾桑黾咏M蛋白的親水性，減弱組蛋白與DNA的相互作用，使染色質(zhì)處于相對(duì)松弛的狀態(tài)，利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，因此組蛋白的乙?；煽醋魇腔蜣D(zhuǎn)錄活化的標(biāo)志;反之，組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDACs)則去掉乙?；?，增加核小體周?chē)恼姾?，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得緊密而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉默。眾所周知，包括組蛋白乙?；趦?nèi)的表觀遺傳學(xué)修飾在人類(lèi)腫瘤的發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用［3］。核心組蛋白N末端尾巴不同位點(diǎn)乙?；腿ヒ阴；恼{(diào)節(jié)是通過(guò)HATs和HDACs改變轉(zhuǎn)化細(xì)胞和非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的核小體構(gòu)象實(shí)現(xiàn)的［4］，這一動(dòng)態(tài)的可逆過(guò)程，是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制，在DNA修復(fù)、染色質(zhì)凝聚、DNA復(fù)制和有絲分裂中起非常重要的作用。HDAC異常結(jié)合到特定的啟動(dòng)子區(qū)，就會(huì)導(dǎo)致與調(diào)節(jié)腫瘤增殖、遷移、血管生成、分化、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)的各種正常功能基因的轉(zhuǎn)錄被抑制［5，6］，從而引起惡性腫瘤發(fā)生，這可能是惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一。近年來(lái)，對(duì)HDACs抑制劑的發(fā)現(xiàn)，以及對(duì)抗腫瘤的試驗(yàn)與研究，使惡性腫瘤的治療有了更新的前景。

1 HDACs家族成員的分類(lèi)及分布

1.1 HDACs家族成員的分類(lèi)

目前知道HDACs家族有18個(gè)成員，根據(jù)結(jié)構(gòu)、酶的功能將其分為4類(lèi):第I類(lèi)包括(HDAC1，2，3，8)，第 II類(lèi)包括(HDAC4，5，6，7，9，10)，第 III類(lèi)(sirtuins酶)和第IV類(lèi)(HDAC11)，其中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類(lèi)又叫做“經(jīng)典的”HDACs，包含11個(gè)家族成員，第I類(lèi)是HDACs家族中最具特征性的蛋白，第II類(lèi)是根據(jù)功能和表達(dá)情況來(lái)分的，第IV類(lèi)是基于其不同的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，因此單獨(dú)為一個(gè)分類(lèi)［7］。而目前對(duì)第III類(lèi)認(rèn)識(shí)的較少。另有一種分類(lèi)方法是進(jìn)一步根據(jù)亞細(xì)胞定位和表達(dá)模式的不同，將第II類(lèi)進(jìn)一步分為 IIa類(lèi)包括(HDAC4，5，7，9)，IIb 類(lèi)包括(HDAC6，10［8］。

第 I類(lèi) HDACs包括 HDAC1，2，3 和 8，其中HDAC1，2，3是許多蛋白核心復(fù)合體的亞單位，在轉(zhuǎn)錄抑制和表觀調(diào)控中起決定性作用。比如HDAC1和2就是co-rest復(fù)合體的組成成分，可以抑制在非神經(jīng)組織中神經(jīng)基因的表達(dá)。HDAC3是NCOR和SMRT抑制劑的組成成分，而HDAC8目前還未發(fā)現(xiàn)其是任何抑制復(fù)合物的成分，說(shuō)明它在該類(lèi)中可能具有特殊功能。

第Ⅱ類(lèi)HDACs根據(jù)亞細(xì)胞定位和表達(dá)模式的不同，第II類(lèi)HDACs又可進(jìn)一步分為:IIa類(lèi)和IIb類(lèi)。IIa類(lèi)有HDAC4、5、7、9四個(gè)成員，是 N 末端很大、很重要的功能結(jié)構(gòu)區(qū)域，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞核與細(xì)胞漿之間的穿梭運(yùn)動(dòng)以及特異性的DNA結(jié)合。IIb類(lèi)的HDAC6包含兩個(gè)串聯(lián)的脫乙?；附Y(jié)構(gòu)域和一個(gè)C末端鋅指。HDAC6是主要的胞漿脫乙酰基酶，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、粘附性和分子伴侶的功能。HDAC10在結(jié)構(gòu)上與HDAC6相關(guān)，但包含了一個(gè)額外的催化活性區(qū)，其功能還不十分明確。

第Ⅳ類(lèi)HDAC該類(lèi)只包括HDAC11，在結(jié)構(gòu)上第Ⅰ和第Ⅱ類(lèi)HDACs都相關(guān)。目前對(duì)其表達(dá)情況和功能的了解也甚少。

1.2 HDACs家族成員的分布

第Ⅰ類(lèi)HDACs中的1、2、3廣泛地表達(dá)于正常細(xì)胞的細(xì)胞核。在纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞中呈弱-中度核表達(dá)，在組織或血管壁的平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞不同程度陽(yáng)性表達(dá)［9］。此外，炎細(xì)胞尤其是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞偶爾也表達(dá)HDAC1、2和3。而HDAC8則只在有平滑肌或肌上皮分化的細(xì)胞中表達(dá)，因此可用于子宮平滑肌腫瘤的診斷標(biāo)記［10］。在淋巴細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)HDAC6［11］。

盡管目前在細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物模型和早期臨床試驗(yàn)中廣泛使用HDAC抑制劑，但對(duì)其在腫瘤組織中靶向表達(dá)的了解并不深入，再者也缺乏在腫瘤模型中對(duì)HDAC家族成員功能的系統(tǒng)研究。最近的研究顯示不表達(dá)HDAC2的腫瘤細(xì)胞對(duì)HDAC抑制劑耐受。

在細(xì)胞株中已證實(shí)在伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的人上皮細(xì)胞腫瘤中HDAC2基因的體細(xì)胞突變［12］。在與HDAC2蛋白表達(dá)缺失相關(guān)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤調(diào)查中21%的患者檢測(cè)到有HDAC2的截?cái)嗤蛔?。最近的乳腺癌和結(jié)直腸癌大規(guī)模序列測(cè)定研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的樣本中有顯著的HDAC4突變［13］。

2 HDACs在人類(lèi)常見(jiàn)腫瘤中的表達(dá)

2.1 惡性淋巴瘤

目前在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)有HDAC1、2、6的表達(dá)，這是目前第一個(gè)被批準(zhǔn)用HDAC抑制劑進(jìn)行治療的腫瘤［14］。大多數(shù)皮膚淋巴瘤表達(dá)HDAC1、2蛋白，其中60%的病例高表達(dá) HDAC1，32%高表達(dá)HDAC2。HDAC6在15%的病例胞漿中強(qiáng)表達(dá)，32%的病例弱表達(dá)。此外，有78%的病例中-強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)乙?；M蛋白H4。在HDACs與H4乙酰化狀態(tài)之間也發(fā)現(xiàn)只有和微弱的聯(lián)系。HDAC2蛋白的表達(dá)在侵襲性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤比惰性的更普遍。HDAC6的表達(dá)與病人的預(yù)后呈正相關(guān)，高表達(dá)HDAC6的患者生存期更長(zhǎng)。

2.2 胃癌和結(jié)直腸癌

胃和結(jié)直腸是人類(lèi)消化管腫瘤發(fā)生在常見(jiàn)部位。在胃竇和胃體的腺上皮和小凹上皮的細(xì)胞核中等強(qiáng)度表達(dá) HDAC1、2、3［9］，利用免疫組化技術(shù)檢測(cè)HDAC1、2、3，有 50%-60% 的腫瘤呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，其中HDAC1的mRNA表達(dá)率更高［15］。在胃癌中第Ⅰ類(lèi)HDACs的表達(dá)彼此相關(guān)［9］，HDAC2在晚期腫瘤和有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的腫瘤中表達(dá)升高。然而，在組蛋白修飾方式的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，乙?；慕M蛋白H4在胃癌中的表達(dá)比正常胃粘膜低［16］，H3K9位點(diǎn)的高度乙?；c高級(jí)別和彌漫型腫瘤有關(guān)［17］。HDAC2是胃癌總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素［9］，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)HDAC1與病人的生存率呈負(fù)相關(guān)，乙?；疕3K9和H4K16則與病人的預(yù)后無(wú)關(guān)［17］。

正常結(jié)腸細(xì)胞 HDAC1、2、3呈中等程度核表達(dá)，有報(bào)道認(rèn)為正常增殖的結(jié)腸細(xì)胞還表達(dá)第Ⅱ類(lèi)中的HDAC4［18］。結(jié)直腸癌在蛋白和mRNA水平都高表達(dá) HDAC1、2、3，其中 HDAC1的表達(dá)最低，HDAC3的表達(dá)最高，HDAC2的表達(dá)介于二者之間。在高級(jí)別伴有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤中，HDAC1、2、3的表達(dá)高度一致，其表達(dá)均較高。在腺瘤中HDAC1、2的表達(dá)增高，但也有研究認(rèn)為不表達(dá)HDAC1、2［19］。而 HDAC4、5 的 mRNA 水平在結(jié)直腸癌下調(diào)［20］。HDAC1、2的高表達(dá)不僅與腫瘤級(jí)別和轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與腫瘤細(xì)胞的增殖活性增高有關(guān)，二者與腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

2.3 前列腺癌與乳腺癌

前列腺癌和乳腺癌分別是男性和女性最常見(jiàn)的激素依賴性腫瘤，二者在許多方面的研究具有相似性。正常前列腺上皮細(xì)胞表達(dá)HDAC1、2、3，但在基底細(xì)胞中僅偶爾可見(jiàn)微弱的表達(dá)［21］，在前列腺腺癌中，腫瘤細(xì)胞核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，表達(dá)率分別為70%、74%和95%［21］，另有研究還證實(shí)HDAC1核陽(yáng)性的表達(dá)強(qiáng)度超過(guò)在良性前列腺增生中的表達(dá)［22］。HDAC4主要在良性前列腺增生和前列腺癌的細(xì)胞漿中表達(dá)，但在非激素依賴性前列腺腫瘤中則為核陽(yáng)性表達(dá)率較高的［23］。在前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中HDAC的表達(dá)與在前列腺浸潤(rùn)癌中的表達(dá)一致，且HDAC1、2的表達(dá)增強(qiáng)則腫瘤的Gleason級(jí)別會(huì)增高，腫瘤細(xì)胞的增殖活性也增高［21］。HDAC2是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素，高表達(dá)患者其無(wú)瘤生存期會(huì)明顯縮短。下調(diào)HDAC1，而不下調(diào)HDAC2會(huì)使腫瘤細(xì)胞間E鈣粘蛋白的表達(dá)增加，從而抑制腫瘤的浸潤(rùn)［24］。

與前列腺相似，正常乳腺的腺上皮細(xì)胞核也表達(dá)HDAC1，而基底細(xì)胞不表達(dá)［25］，同時(shí)還和陽(yáng)性表達(dá)第Ⅱ類(lèi)中的HDAC6。在乳腺癌中，腫瘤細(xì)胞核陽(yáng)性表達(dá)HDAC1和HDAC3，表達(dá)率分別為40%和44%［25］，在不同的研究中HDAC6的表達(dá)率差異較大，而且大家都一致認(rèn)為HDAC6的陽(yáng)性定位應(yīng)在細(xì)胞漿。蛋白水平HDAC1、3的表達(dá)和mRNA水平HDAC1的表達(dá)在雌、孕激素受體陽(yáng)性的腫瘤中表達(dá)升高［25，26］，此外，HDAC3 表達(dá)的增強(qiáng)與增值能力降低有關(guān)［25］。與體積較大、高級(jí)別和雌孕激素受體陰性的腫瘤相比，HDAC6在體積較小、低級(jí)別、雌孕激素受體陽(yáng)性的腫瘤中表達(dá)更顯著。在單因素分析中，HDAC1高表達(dá)的腫瘤，患者的總生存率和無(wú)瘤生存率都較高［26］，HDAC3蛋白的表達(dá)則與無(wú)瘤生存率和總生存率無(wú)關(guān)，HDAC6高表達(dá)患者無(wú)瘤生存率提高，尤其在ER陽(yáng)性的患者，是無(wú)瘤生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，但不提高總生存率，在多因素分析中則都不具顯著性。

2.4 肺 癌

目前肺癌的發(fā)生率逐年增高，成為近年新增病例和死亡病例最高的腫瘤。有研究認(rèn)為HDAC1在非小細(xì)胞肺癌與正常肺組織中的表達(dá)沒(méi)有顯著差異［27］，但在mRNA水平，HDAC4在肺癌中的表達(dá)比正常肺組織低。在非小細(xì)胞肺癌中HDAC1的表達(dá)水平最高，其次是 HDAC3和 HDAC2［28］。mRNA 水平，HDAC1在Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤中的表達(dá)比Ⅰ、Ⅱ期高［27］，HDAC7在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌中的表達(dá)比有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期肺癌高［28］。此外，HDAC5的低表達(dá)與吸煙史有關(guān)。第Ⅰ類(lèi)HDACs的表達(dá)情況并不影響患者的預(yù)后［27，28］，而第Ⅱ類(lèi) HDACs 4、5、6、7和10的高表達(dá)則提示預(yù)后較好。近來(lái)有研究認(rèn)為高表達(dá)HDAC1的肺腺癌患者5年生存率明顯降低［29］。

2.5 肝細(xì)胞癌與胰腺癌

有報(bào)道證實(shí)HDAC1在正常的膽管上皮中表達(dá)而不表達(dá)于正常肝細(xì)胞，但在肝細(xì)胞癌中有50%的病例腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)HDAC1蛋白，同時(shí)第Ⅱ類(lèi)HDAC4、5、6、7、10 的表達(dá)在 mRNA 和蛋白水平也比肝硬化和正常肝組織高［30］。腫瘤細(xì)胞核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)HDAC1蛋白提示腫瘤為晚期且腫瘤分化差［31］，預(yù)示病人的總生存率差。Miyake報(bào)道在56%的胰腺癌中，腫瘤細(xì)胞核強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)HDAC1［31］，胞漿有HDAC7的高表達(dá)。其研究證實(shí)HDAC1在單因素分析中是總生存率的預(yù)后因素，但在多因素分析中卻不是。

2.6 卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌

正常卵巢表面上皮弱表達(dá)HDAC1、2、3，但在卵巢癌中則過(guò)表達(dá)［32，33］。不同類(lèi)型的卵巢癌其表達(dá)水平有顯著差異，在增殖能力強(qiáng)的腫瘤中通常較高，粘液癌中陽(yáng)性率最高，其次為高級(jí)別漿液腺癌、透明細(xì)胞癌和宮內(nèi)膜樣癌。第Ⅰ類(lèi)HDAC蛋白的表達(dá)情況對(duì)漿液性腺癌、粘液癌和透明細(xì)胞癌患者的生存率無(wú)顯著影響，與宮內(nèi)膜樣癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。在多因素生存分析中，第Ⅰ類(lèi) HDACs和HDAC1的表達(dá)都是宮內(nèi)膜樣癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素［32］。

正常子宮內(nèi)膜中HDAC1、2、3的表達(dá)情況隨內(nèi)膜增殖周期的不同而不同［34］。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌其腫瘤細(xì)胞的核都表達(dá)第Ⅰ類(lèi)HDACs，其陽(yáng)性率為HDAC1:61%，HDAC2:95%，HDAC3:83%［32］。但也有報(bào)道認(rèn)為不表達(dá) HDAC1［34］。HDAC1、2、3 相互間的表達(dá)情況與腫瘤的增殖能力相關(guān)［32］。在子宮內(nèi)膜的宮內(nèi)膜樣癌中，HDAC1的高表達(dá)提示預(yù)后差，而HDAC2、3卻與預(yù)后無(wú)關(guān)。在多因素生存分析中，第Ⅰ類(lèi)HDACs中的成員都不是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。

2.7 膠質(zhì)瘤

文獻(xiàn)報(bào)道在正常腦組織和顯微切割的低級(jí)別與高級(jí)別膠質(zhì)瘤中都有HDACsmRNA的表達(dá)［35］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)第Ⅰ類(lèi)HDACsmRNA的表達(dá)水平比第Ⅱ、Ⅳ類(lèi)的亞型表達(dá)低。此外，通過(guò)對(duì)HDAC9的檢測(cè)證實(shí)第Ⅱ類(lèi)HDACsmRNA在高級(jí)別腫瘤中的表達(dá)比低級(jí)別和正常腦組織中的表達(dá)低，HDAC11(第Ⅳ類(lèi))也存在同樣的表達(dá)差異。

2.8 其他惡性腫瘤

HDAC6在口腔正常鱗狀上皮細(xì)胞漿只是很弱地表達(dá)，但在晚期腫瘤中表達(dá)較高。而HDAC1分化差，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年輕男性舌的鱗狀細(xì)胞癌患者中過(guò)表達(dá)［36］。在食管鱗癌中H4乙?；实慕档吞崾緸橥砥谀[瘤，且腫瘤對(duì)食管壁的浸潤(rùn)深，反之，H4乙?；瘦^高的腫瘤預(yù)后較好［37］。宮頸鱗癌中HDAC1、2蛋白都呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，其表達(dá)強(qiáng)度與癌前病變非典型增生級(jí)別有關(guān)。此外，與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)相比，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中，HDAC2蛋白表達(dá)上調(diào)。另外還有關(guān)于第Ⅰ類(lèi)HDACs在甲狀腺癌中表達(dá)的報(bào)道。

研究表明，組蛋白去乙?；赡苁菒盒阅[瘤產(chǎn)生的原因之一，盡管目前對(duì)HDACs的大力研究已經(jīng)使HDACs的抑制劑成功地用于臨床，提出了所謂“轉(zhuǎn)錄治療”的概念，為惡性腫瘤的治療提供了新的治療途徑，但關(guān)于腫瘤表觀遺傳學(xué)的研究以及組蛋白乙酰化在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和演進(jìn)過(guò)程中的錯(cuò)綜復(fù)雜作用仍有待進(jìn)一步研究。

［1］ Pham AD，Sauer F.Ubiquitin-activating/conjugating activity of TAFII250，amediator of activation of gene expression in Drosophila［J］.Science，2000，(289):2357-2360

［2］ Sassone-Corsi P，Mizzen CA，Cheung P，et al.Requirement of Rsk一2 for epidermal growth factor-activated phosphorylation of histone H3［J］.Science，1999，(285):886-891

［3］ Yoo CB，Jones PA.Epigenetic therapy of cancer:past，present and future［J］.Nat.Rev.Drug.Discov，2006，(5):37-50

［4］ Minucci S，Pelicci PG.Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic(and more)treatments for cancer［J］.Nat Rev Cancer，2006，(6):38-51

［5］ Xu WS，Parmigiani RB，Marks PA.Histone deacetylase inhibitors:molecularmechanismsof action［J］.Oncogene，2007，(26):5541-5552

［6］ Glozak MA，Seto E.Histone deacetylases and cancer［J］.Oncogene，2007，(26):5420-5432

［7］ Weichert W.HDAC expression and clinical prognosis in human malignancies［J］.Cancer Letters，2009，(280):168-176

［8］ Haberland M，Montgomery RL，Olson EN.Themany roles of histone deacetylases in development and physiology:implications for disease and therapy［J］.Nature Reviews Genetics，2009，(10):33-42

［9］ WeichertW，R?ske A，Gekeler V etal.Association of patterns of class Ihistone deacetylase expression with patient prognosis in gastric cancer:a retrospective analysis［J］.LancetOncol，2008，(9):139-148

［10］ de Leval L，Waltregny D，Boniver Jetal.Use of histone deacetylase 8(HDAC8)，a new marker of smooth muscle differentiation，in the classification of mesenchymal tumors of the uterus［J］.Am JSurg Pathol，2006，(30):319-327

［11］ Yoshida N，Omoto Y，Inoue A et al.Prediction of prognosis of estrogen receptor-positive breast cancerwith combination of selected estrogen-regulated genes［J］.Cancer Sci，2004，(95):496-502

［12］ Ozda?H，Teschendorff AE，Ahmed AA etal.Differential expression of selected histone modifier genes in human solid cancers［J］.BMCGenomics，2006，(7):90

［13］ Sj?blom T，Jones S，Wood LD，et al.The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers［J］.Science，2006，(314):268-274

［14］ Marks PA，Breslow R.Dimethyl sulfoxide to vorinostat:development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug［J］.Nat Biotechnol，2007，(25):84-90

［15］ Kim JH，Choi YK，Kwon HJ，et al.Downregulation of gelsolin and retinoic acid receptor beta expression in gastric cancer tissues through histone deacetylase 1［J］.JGastroenterol Hepatol，2004，(19):218-224

［16］ Ono S，Oue N，Kuniyasu H，et al.Acetylated histone H4 is reduced in human gastric adenomas and carcinomas［J］.JExp Clin Cancer Res，2002，(21):377-382

［17］ Park YS，Jin MY，Kim YJ，etal.The global histonemodification pattern correlates with cancer recurrence and overall survival in gastric adenocarcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2008，(15):1968-1976

［18］ Mariadason JM.HDACs and HDAC inhibitors in colon cancer［J］.Epigenetics，2008，(3):28-37

［19］ Ropero S，F(xiàn)raga MF，Ballestar E，etal.A truncatingmutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition［J］.Nat Genet，2006，(38):566-569

［20］ Scanlan MJ，Welt S，Gordon CM，etal.Cancer-related serological recognition of human colon cancer:identification of potential diagnostic and immunotherapeutic targets［J］.Cancer Res，2002，(62):4041-4047

［21］ WeichertW，Roske A，Gekeler V，etal.Histone deacetylases1，2 and3 are highly expressed in prostate cancer and HDAC2 expression is associated with shorter PSA relapse time after radical prostatectomy［J］.Br JCancer，2008，(98):604-610

［22］ Patra SK，Patra A，Dahiya R.Histone deacetylase and DNA methyltransferase in human prostate cancer［J］.Biochem Biophys Res Commun，2001，(287):705-713

［23］ Halkidou K，Cook S，Leung HY，et al.Nuclear accumulation of histone deacetylase 4(HDAC4)coincideswith the lossof androgen sensitivity in hormone refractory cancer of the prostate［J］.Eur Urol，2004，(45):382-389

［24］ Kim NH，Kim SN，Kim YK.Involvement of HDAC1 in E-cadherin expression in prostate cancer cells;its implication for cell motility and invasion［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，(404):915-921

［25］ Krusche CA，Wülfing P，Kersting C，et al.Histone deacetylase-1 and-3 protein expression in human breast cancer:a tissue microarray analysis［J］.Breast Cancer Res Treat，2005，(90):15-23

［26］ Zhang Z，Yamashita H，Toyama T，etal.Quantitation of HDAC1 mRNA expression in invasive carcinoma of the breast［J］.Breast Cancer Res Treat，2005，(94):11-16

［27］ Sasaki H，Moriyama S，Nakashima Y，et al.Histone deacetylase1 mRNA expression in lung cancer［J］.Lung Cancer，2004，(46):171-178

［28］ Osada H，Tatematsu Y，Saito H，et al.Reduced expression of class IIhistone deacetylase genes is associated with poor prognosis in lung cancer patients［J］.Int JCancer，2004，(112):26-32

［29］ Minamiya Y，Ono T，Saito H，et al.Expression of histone deacetylase1 correl ates with a poor prognosis in patients with adenocarcinoma of the lung［J］.Lung Cancer，2011，Apr 3.［Epub ahead of print］

［30］ Bai X，Wu L，Liang T，et al.Overexpression ofmyocyte enhancer factor2 and histone hyperacetylation in hepatocellular carcinoma［J］.JCancer Res Clin Oncol，2008，(134):83-91

［31］ Miyake K，Yoshizumi T，Imura S，et al.Expression of hypoxiainducible factor-1alpha，histone deacetylase 1，and metastasisassociated protein1 in pancreatic carcinoma:correlation with poor prognosis with possible regulation［J］.Pancreas，2008，(36):1-9

［32］ WeichertW，Denkert C，Noske A，et al.Expression of class I histone deacetylases indicates poor prognosis in endometrioid subtypes of ovarian and endometrial carcinomas［J］.Neoplasia ，2008，(10):1021-1027

［33］ Khabele D，Son DS，Parl AK，et al.Drug-induced inactivation or gene silencing of class Ihistone deacetylases suppresses ovarian cancer cell growth:implications for therapy［J］.Cancer Biol Ther ，2007，(6):795-801

［34］ Krusche CA，Vloet AJ，Classen-Linke I，et al.Class I histone deacetylase expression in the human cyclic endometrium and endometrial adenocarcinomas［J］.Hum Reprod ，2007，(22):2956-2966

［35］ Lucio-Eterovic AK，CortezMA，Valera ET，etal.Differentialexpression of12 histone deacetylase(HDAC)genes in astrocytomas and normal brain tissue:class II and IV are hypoexpressed in glioblastomas［J］.BMC Cancer，2008，(8):243

［36］ Theocharis S，Klijanienko J，Giaginis C，et al.Histone deacetylase-1 and-2 expression inmobile tongue squamous cell carcinoma:associations with clinicopathological parameters and patients survival［J］.Oncol Rep，2011，Mar 28.［Epub ahead of print］

［37］ Toh Y，Ohga T，Endo K，et al.Expression of themetastasis-associated MTA1 protein and its relationship to deacetylation of the histone H4 in esophageal squamous cell carcinomas［J］.Int J Cancer，2004，(110):362-367