血供障礙對糖尿病周圍神經(jīng)病變的損傷機制及研究進展

張 勇，魏倩萍

(重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，重慶 400016)

糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。由于糖尿病神經(jīng)病變受累的部位不同，其臨床表現(xiàn)也是多種多樣，其中以累及周圍神經(jīng)較常見，因此糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就越來越被人們所重視。國外不同人群調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病患者中糖尿病神經(jīng)病變的患病率高達42% －90%，甚至有報道為100%;近年來我國統(tǒng)計資料顯示糖尿病患者中神經(jīng)病變的患病率達15%－54%，且隨著病程的延長而增多，尤其是病程在25年以上的患者半數(shù)以上并發(fā)神經(jīng)病變［1］。但是DPN治療卻是臨床難點，這是因為DPN的病因及發(fā)病機制尚未完全明了，治療效果差異很大。

1 DPN的發(fā)病機制

1.1 高血糖機制

高血糖的毒性作用促進神經(jīng)細胞凋亡、抑制細胞生長，而且高血糖在眾多發(fā)病機制中起主導作用。早期嚴格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關(guān)鍵。美國實施的糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)以及英國前瞻性糖尿病研究報告(UKPDS)均證實，良好的血糖控制可以減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，并防止其進一步發(fā)展［2，3］。

1.2 脂代謝失常與維生素缺乏

糖尿病狀態(tài)下，亞油酸－6脫飽和缺陷而致γ－亞麻酸減少，進而花生四烯酸減少，由后者產(chǎn)生的前列腺素和前列環(huán)素下降，導致缺血、缺氧性神經(jīng)損害;同時多不飽和脂肪酸的不足還造成生物膜的磷脂和與信號傳導有關(guān)的磷脂酰肌醇合成減少，導致第二信使IP3和DG下降，從而出現(xiàn)代謝性神經(jīng)病變。另外糖尿病人限制飲食，常常會有維生素攝入減少，使營養(yǎng)神經(jīng)的維生素(尤其B族)缺乏，在某種程度上誘發(fā)神經(jīng)病變的產(chǎn)生。

1.3 血供障礙

微血管病變所指的神經(jīng)缺血、缺氧是糖尿病神經(jīng)病變的一個重要因素。外周神經(jīng)有豐富的血液供應(yīng)，血管穿過神經(jīng)束膜到達神經(jīng)內(nèi)膜的縱向毛細血管網(wǎng)絡(luò)。糖尿病周圍神經(jīng)病變時，滋養(yǎng)神經(jīng)的毛細血管基底膜增厚、玻璃樣變及周圍組織缺氧等微循環(huán)血流動力學改變，從而使神經(jīng)的營養(yǎng)供應(yīng)發(fā)生障礙，神經(jīng)缺血、缺氧進而引起退行性病變。

1.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)病機制中的作用近年來也引起了人們的關(guān)注?；钚匝?ROS)產(chǎn)生增加及脂質(zhì)過氧化，導致Na，K+－ATP酶活性降低，可阻滯神經(jīng)節(jié)去極化，因而減慢了神經(jīng)傳導速度;氧化應(yīng)激還會減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力［4］。

1.5 神經(jīng)營養(yǎng)因子

神經(jīng)營養(yǎng)因子是一種蛋白質(zhì)。神經(jīng)生長因子(NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)素 (包括 NT－3、NT －4、NT－5等)、胰島素生長因子(IGF)以及源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)等等，它們似乎可促進神經(jīng)受損后的運動和感覺神經(jīng)纖維的再生。重組人NGF(rhNGF)治療糖尿病周圍神經(jīng)病的第三階段臨床試驗已經(jīng)完成，結(jié)果令人鼓舞［5］。

1.6 免疫機制

對154名糖尿病周圍神經(jīng)病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)12%抗-GM1-神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性，與遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病(DSPN)有關(guān)?？沽字贵w(anti-PLAs)在這群人的88%中出現(xiàn)，而僅出現(xiàn)在32%無明顯神經(jīng)并發(fā)癥的糖尿病人和2%普通人群［6］。

2 血供障礙對糖尿病周圍神經(jīng)病變的損傷機制

在上述發(fā)病機制中，糖尿病患者外周神經(jīng)的血供障礙，表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)、功能異常及血液流變學的異常，導致神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性以及Schwann細胞增生，這是導致神經(jīng)組織缺血缺氧、功能障礙的重要機制。近年來隨著醫(yī)學研究的發(fā)展，對血供障礙的損傷機制有了進一步的了解。

2.1 血管結(jié)構(gòu)的異常

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者的神經(jīng)膜微血管結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為管壁增厚、透明樣變性、毛細血管內(nèi)徑變細甚至阻塞。

2.1.1 組織學可見糖尿病患者神經(jīng)內(nèi)膜中存在內(nèi)皮細胞面積增多和毛細血管管腔狹窄。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)最初被認為是于血管通透性相關(guān)的因子，目前發(fā)現(xiàn)它在血管形成方面具有重要作用，糖尿病神經(jīng)病變中可能存在VEGF的應(yīng)答缺陷。實驗表明，鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠神經(jīng)細胞內(nèi)血流減少，活體基因轉(zhuǎn)染VEGF恢復血供可以改善神經(jīng)細胞功能［7］。在同樣的動物模型研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變有蛋白激酶C(PKC)的激活，應(yīng)用抑制劑可以阻斷糖尿病誘導的神經(jīng)血流損害［8，9］，抑制 PKC－β后氧化應(yīng)激將減少，使血流和神經(jīng)傳導障礙正?；?。

2.1.2 糖尿病患者的血管腔內(nèi)由于晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glyclation end－products，AGEs)形成了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，捕獲游離蛋白質(zhì)，使之血管壁沉積并作用于內(nèi)皮細胞外基質(zhì)，刺激膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，引起血管壁增厚;與此同時，AGEs還抑制正常的細胞外基質(zhì)中內(nèi)皮細胞粘聯(lián)蛋白(如透明連接蛋白)的粘聯(lián)和伸展，使內(nèi)皮細胞之間的結(jié)合力下降，導致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病變的主要特點，也是導致血供障礙的主要原因。

2.1.3 糖尿病患者的晚期糖基化終產(chǎn)物AGEs可以直接作用于血管內(nèi)皮細胞，通過刺激VEGF的產(chǎn)生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水腫。AGE的蓄積還可以引起巨噬細胞趨化聚集，發(fā)生吞噬反應(yīng)，刺激血管壁低密度脂蛋白增多，平滑肌增生和動脈粥樣硬化。

2.2 血管功能的異常

一氧化氮(NO)和前列環(huán)素(PGI2)是主要的血管舒張因子，內(nèi)皮素ET－1則是主要的縮血管活性因子。擴血管因子與縮血管因子的比例下降，使血管擴張功能降低，局部血流灌注不足，造成神經(jīng)組織的組織或功能損傷。

2.2.1 NO作為內(nèi)皮源性血管舒張因子，由內(nèi)皮產(chǎn)生后，彌散至血管平滑肌細胞，通過cGMP途徑使血管平滑肌松弛，血管舒張。多項實驗研究的結(jié)果證實，內(nèi)皮源性NO的減少對神經(jīng)內(nèi)血流供應(yīng)有顯著影響，說明NO在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的血管機制中占重要地位。使NO表達降低的機制尚不明確，有報道認為是通過內(nèi)皮細胞型一氧化氮合成酶(eNOS)表達［10］，也有研究表明 eNOS的 mRNA和蛋白表達增加后過氧化物產(chǎn)物增加，從而使NO降解［11，12］。此外 NO除了具有調(diào)節(jié)血流功能，還可以作為其他途徑的信號分子。例如，VEGF的表達依賴于NO的產(chǎn)生［13］;在系膜細胞，NO抑制葡萄糖介導的纖粘連蛋白和膠原的表達［14，15］。

2.2.2 前列環(huán)素PGI的主要作用是抑制血小板聚集，并能拮抗TXA，使血管擴張。而高葡萄糖濃度培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞，酪氨酸硝基化可以降低前列環(huán)素合成酶的活性［16，17］，在糖尿病兔研究中，血管內(nèi)皮依賴性血管舒張因子降低可能就是因為前列素樣物質(zhì)表達的改變而引起的［18］。

2.2.3 縮血管活性因子的作用也是導致血管功能異常的重要因素。比如內(nèi)皮素ET－1，就是目前所指的最強的血管收縮因子。ET－1除了調(diào)節(jié)血管收縮還可以促進纖維化。在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中高濃度葡萄糖激活PKC－β和δ，增加ET－1的表達［19］。

2.2.4 此外亞麻酸經(jīng)過去飽和作用(通過δ－6－去飽和酶)后生成γ－亞麻酸。按照此順序，它延伸后成為二聚－γ－亞麻酸，再依次經(jīng)過去飽和作用(通過δ－5－去飽和酶)后生成花生四烯酸，最后生成多不飽和脂肪酸。而糖尿病神經(jīng)病變時去飽和作用步驟有缺陷，γ－亞麻酸代謝障礙，進而引起花生四烯酸及前列環(huán)素PGI2的減少，導致缺血、缺氧性神經(jīng)損害。Keen等人［20］報道了一個有7個中心的雙盲、安慰劑對照的研究結(jié)果，這個研究共入組111名有輕度糖尿病神經(jīng)病變的患者，他們接受γ－亞麻酸480mg/d治療或者安慰劑治療1年時間。指標包括運動和感覺神經(jīng)傳導速度、定量感覺神經(jīng)測試、臨床癥狀得分和一個總體得分?？偣苍u估了16個參數(shù)，有13個參數(shù)變化是有利的，并且有顯著的統(tǒng)計學意義。

2.3 血液流變學的異常

血液流變學異常多項研究已證實糖尿病人有血液流變學異常。在糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)內(nèi)膜血管中可見纖維素的沉積和血小板的聚集。糖尿病人紅細胞可塑性比正常人差，加上血小板功能異常，血漿粘滯度增高，促進紅細胞的聚集粘連，使其在毛細血管中流動變慢，因而特別容易引起毛細血管阻塞。上述種種異常均可損傷神經(jīng)血流，導致神經(jīng)內(nèi)膜缺氧。

2.3.1 糖尿病時纖維蛋白原(FB)水平升高［21］導致血小板活性增加，血液粘稠度增高。關(guān)于糖代謝異常和糖尿病患者血漿FB升高的原因可能有:血液中纖溶活性的調(diào)節(jié)主要取決于內(nèi)皮細胞分泌tPA/PAI1的相對比例，血小板α顆粒中富含纖溶酶原激活物1，而且全血3/4儲存于血小板中，抑制纖溶酶原激活劑的活性，使血漿中纖維蛋白降解減慢，導致糖尿病患者血漿中纖維蛋白濃度增高［22］，此外，糖尿病患者中脂蛋白(a)常增高，后者與纖維蛋白溶解酶有相似的同源性，能與之競爭結(jié)合纖維蛋白和FB，從而抑制纖溶酶的活性，F(xiàn)B蛋白增高［23］。

2.3.2 目前多認為由糖尿病狀態(tài)下微血管受損及血流動力學異常，可以造成血小板黏附、聚集、活化，釋放血小板生長因子、TXA2、5-HT，抑制PGI的生成。臨床試驗表明:西洛他唑能夠通過升高血小板內(nèi)cAMP濃度，起到擴張血管的作用，此外它還能夠抑制血小板聚集及TXA2防止血栓形成，同時還能夠增強內(nèi)源性血栓形成抑制劑 PGI的功能從而改善微循環(huán)以期修復受損的神經(jīng)［24，25］。

2.3.3 紅細胞變形性是調(diào)節(jié)血液粘度的重要因素，是微循環(huán)有效灌注的保證。如果紅細胞變形性降低，則微循環(huán)阻力增加，嚴重時可使毛細血管阻塞，血液有效灌注量不足，從而引起缺血、缺氧、血栓形成等一系列的病理過程。張素華等［26］用核孔濾過法觀察到81例2型糖尿病患者的紅細胞濾過指數(shù)高于正常對照組，p＜0.01，濾過指數(shù)越高表明紅細胞變形性越差，而且紅細胞濾過指數(shù)同糖尿病組的空腹血糖水平(9.61±4.6)mmol/L呈正相關(guān)，p＜0.05。紅細胞細胞膜的變形能力下降，導致脆性增加并趨于發(fā)生聚集反應(yīng)。同時脂代謝紊亂也會引起紅細胞膜脂類結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，導致紅細胞膜流動性下降，紅細胞變形性降低。

綜上所述，我們認為糖尿病患者外周神經(jīng)的血供障礙，導致了神經(jīng)組織缺血缺氧、功能障礙，是導致糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病重要機制，進一步去研究如何阻斷血供障礙致病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能會是今后研究防治糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要方向。

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