內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥、肥胖、脂代謝和運(yùn)動(dòng)關(guān)系研究進(jìn)展

溫悅萌 艾華

北京大學(xué)第三醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所，北京大學(xué)肥胖與代謝病研究中心營(yíng)養(yǎng)運(yùn)動(dòng)與肥胖研究室（北京 200191）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的一種重要的亞細(xì)胞器，參與蛋白質(zhì)的合成、修飾加工（包括糖基化、羥基化、酰基化、二硫鍵形成等）、折疊、組裝以及向高爾基體的運(yùn)輸。同時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子的儲(chǔ)存場(chǎng)所，在細(xì)胞內(nèi)具有重要的生理功能［1］。

內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 應(yīng) 激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是指由于各種原因?qū)е碌募?xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能發(fā)生紊亂的一種生理病理過(guò)程。多種因素如缺血缺氧、鈣離子失衡、糖耗竭、蛋白糖基化障礙或二硫鍵形成異常等均可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活未折疊蛋白反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程中，機(jī)體通過(guò)增加應(yīng)激蛋白基因的表達(dá)，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白，抑制蛋白翻譯和啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解，改善細(xì)胞生理狀態(tài)，加強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自我修復(fù)功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)際上是一種細(xì)胞的自我保護(hù)性功能。本文就近年來(lái)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激熱點(diǎn)領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與未折疊蛋白反應(yīng)

在真核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中，未折疊或者錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蓄積而引發(fā)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［2］。UPR是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性現(xiàn)象。UPR由3種重要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受蛋白介導(dǎo)：雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類激酶［double-stranded RNA-dependent protein kinase （PKR）-like ER kinase，PERK］，肌醇需酶1 （inositol requiring enzyme 1，IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄因子6 （activating transcription factor 6，ATF6）。在靜息狀態(tài)下，這3種跨膜蛋白均與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/B細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)合蛋白（glucose-regulated protein 78/B-cell immunoglobulinbinding protein，GRP78/BIP）結(jié)合，呈無(wú)活性狀態(tài)［3］。GRP78屬于熱休克蛋白70 （hot shock protein 70，HSP70） 家族，可以結(jié)合未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，促進(jìn)新生蛋白質(zhì)的正確折疊，防止未折疊、錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的聚集。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，GRP78表達(dá)上調(diào)非常明顯，因而GRP78的誘導(dǎo)表達(dá)增加被認(rèn)為是UPR激活的標(biāo)志［4］。發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，GRP78轉(zhuǎn)而結(jié)合未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，從而激活PERK、IRE1和ATF6。

PERK具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，PERK可以磷酸化真核細(xì)胞起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）上的 51位絲氨酸，從而抑制蛋白質(zhì)的翻譯與合成［5］。這種翻譯水平的調(diào)控可有效減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)新合成的蛋白質(zhì)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，進(jìn)而減少未折疊和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)［6］。

IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)N 型跨膜蛋白，具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性和位點(diǎn)特異性的核酸內(nèi)切酶活性［7］。IRE1有 IRE1α和IRE1β兩種構(gòu)型。當(dāng)處于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，IRE1α自身磷酸化激活其RNA酶活性，切割轉(zhuǎn)錄因子X(jué)盒結(jié)合蛋白1（X box binding protein 1，XBP1） 前體 mRNA 分子內(nèi)一個(gè)26堿基的內(nèi)含子［8］，剪接后的mRNA發(fā)生翻譯框移，產(chǎn)生有活性的轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1s （X box binding protein 1 splicing ），使其成為成熟的mRNA，編碼含有堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核激活UPR目的基因的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)的正確折疊能力。

ATF6在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，與GRP78解離，并轉(zhuǎn)移至高爾基體內(nèi)，被高爾基體膜蛋白酶位點(diǎn)1蛋白酶 （site-1 protease，S1P）和位點(diǎn)2蛋白酶 （site-2 protease，S2P）切割后激活［9］，釋放出含堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域的功能性片段，進(jìn)入細(xì)胞核并激活其下游基因的轉(zhuǎn)錄［10］。

然而，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)于劇烈或持久時(shí)，細(xì)胞自身不能有效地清除未折疊的蛋白質(zhì)［11］，未折疊蛋白反應(yīng)會(huì)啟動(dòng)由轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白 （C/EBP homologous protein，CHOP）和半胱天冬酶12（caspase-12）介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性死亡 （endoplasmic reticulum-associated death，ERAD）［12］，清除受損的細(xì)胞，阻止進(jìn)一步的破壞。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥反應(yīng)

以往的研究指出，炎癥因子可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而激活未折疊蛋白反應(yīng)。有研究證明，腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α），白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1，IL-1β）以及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）分別在纖維肉瘤細(xì)胞［13］和肝細(xì)胞［14］中誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并激活PERK、IRE1α和ATF6三條通路。此外，代謝因素如膽固醇、非酯化脂肪酸、葡萄糖、同型半胱氨酸和神經(jīng)遞質(zhì)等［15-17］，均可以在各種細(xì)胞中誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。其可能的機(jī)制是細(xì)胞因子和代謝因素引發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子平衡的失調(diào)和自由基的堆積干擾蛋白質(zhì)的折疊和線粒體的代謝。

大量證據(jù)表明未折疊蛋白反應(yīng)的信號(hào)途徑和炎癥通路在許多機(jī)制上有內(nèi)在的聯(lián)系。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥反應(yīng)中起著重要作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子［18］。在無(wú)炎癥刺激時(shí)，NF-κB 與其抑制蛋白（inhibitory protein of NF-κB，IκB）結(jié)合而呈無(wú)活性狀態(tài)；當(dāng)受到外界刺激時(shí)，IκB磷酸化降解并釋放出NF-κB，使其轉(zhuǎn)移入核，激活炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量的未折疊蛋白質(zhì)積聚時(shí)（例如病毒感染），就會(huì)導(dǎo)致NF-κB的激活［19］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，IRE1α的胞質(zhì)區(qū)磷酸化并募集TNF-α受體相關(guān)因子2 （TNF-α receptor-associated factor 2，TRAF2），IRE1α–TRAF2 復(fù)合物與 Jun 氨基端激酶 （Jun N-terminal kinase，JNK）和IκB激酶（IκB kinase，IKK）結(jié)合并將它們激活。激活的JNK磷酸化轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1 （activator protein 1，AP1）［20］；激活的IKK 磷酸化 IκB使其降解釋放出NF-κB。激活的AP1和NF-κB轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［21］。有研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，缺乏IRE1α的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中JNK的激活被明顯削弱，這表明IRE1α可能是連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的紐帶［22］。

此外，PREK和ATF6途徑也可以使NF-κB入核激活下游炎癥因子的表達(dá)［23］，例如IL-1和TNF-α，這三條途徑存在一定的交叉性。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與脂質(zhì)代謝

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不止是蛋白質(zhì)加工合成的場(chǎng)所，同時(shí)在脂肪酸合成和膽固醇代謝過(guò)程中也起著重要作用。未折疊蛋白反應(yīng)的三條通路均參與脂質(zhì)合成的調(diào)節(jié)。在肝臟細(xì)胞中，XBP1s調(diào)節(jié)著許多脂肪酸合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括硬脂酰輔酶A去飽和酶1 （stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）、乙酰輔酶A羧化酶2 （acetyl-CoA carboxylases 2，ACC2）和二酰甘油脂?；D(zhuǎn)移酶2 （diacyl glycerol acyltransferase 2，DGAT2）。因此，肝臟特異性敲除XBP1的小鼠血漿甘油三酯和膽固醇水平均下降［24］，且沒(méi)有肝臟脂肪變性的表現(xiàn)。同樣的，敲除PERK后，由于缺少脂肪酸合成相關(guān)基因例如脂肪酸合酶 （fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、ATP檸檬酸裂解酶 （ATP citrate lyase，ACL）和SCD-1的表達(dá)，自由脂肪酸含量下降［25］。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肥胖

肥胖是導(dǎo)致許多代謝性疾病發(fā)生的始動(dòng)因素。Sharma等［26］證實(shí)，隨著體重指數(shù) （body mass index，Bmi）的增加，人體皮下脂肪組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性分子表達(dá)增加。進(jìn)食過(guò)多是導(dǎo)致肥胖的主要原因。最近的許多研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是進(jìn)食過(guò)多最早出現(xiàn)的結(jié)果，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。Gregor等［27］分別在ob/ob小鼠和喂養(yǎng)高脂飲食的普通小鼠的實(shí)驗(yàn)中證明，慢性的攝食過(guò)量可以導(dǎo)致脂肪組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。而當(dāng)編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的伴侶蛋白的基因過(guò)表達(dá)時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)均減輕。同時(shí)有研究證明，在肥胖病人實(shí)施胃旁路分流術(shù)一年后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性分子包括GRP78、磷酸化的eIF2α和JNK蛋白的表達(dá)及XBP1的mRNA表達(dá)均顯著下降［28］。

Ozcan等［29］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠脂肪和肝臟組織PERK和IRE1α的磷酸化程度和JNK的活性均顯著增加。而在肥胖小鼠肝臟內(nèi)過(guò)表達(dá)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的伴侶蛋白——GRP78，脂肪生成的相關(guān)基因表達(dá)和肝臟的脂肪變性均顯著下降。同時(shí)胰島素敏感性也得到了提高，產(chǎn)生了對(duì)機(jī)體有益的代謝效應(yīng)。Sun 等［30］建立了大鼠糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)給予3周胰島素治療后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)明顯減輕。

5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)代謝性疾病如肥胖、2型糖尿病和肝臟脂肪變性的恢復(fù)有著重要作用［31］。運(yùn)動(dòng)鍛煉能增加體內(nèi)能量消耗，降低體重，改善肥胖的一系列代謝癥狀［32］。da Luz等建立高脂喂養(yǎng)的大鼠模型并給予2個(gè)月的游泳訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后大鼠附睪脂肪和肝臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激明顯減輕，同時(shí)促炎分子含量也顯著下降，胰島素敏感性得到改善［33］。但是對(duì)于運(yùn)動(dòng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議。Kim 等［34］的研究指出，3個(gè)星期的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)并未使肥胖小鼠腦組織和肝臟組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激得到改善，反而使其增加。運(yùn)動(dòng)可以減脂減肥，從而減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；但另一方面，運(yùn)動(dòng)又是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激的刺激形式。Wu 等［35］發(fā)現(xiàn)，一次性力竭運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均能導(dǎo)致小鼠股四頭肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白和mRNA的表達(dá)升高。Gonzalez 等［36］也證明經(jīng)過(guò)3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，大鼠比目魚(yú)肌和趾長(zhǎng)伸肌中GRP78的表達(dá)上調(diào)。以上研究證明一定強(qiáng)度或時(shí)間的運(yùn)動(dòng)可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激。但也有研究指出短期的運(yùn)動(dòng)并不能提高心肌組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)［37］。

總之，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能與運(yùn)動(dòng)的方式、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和肌肉的種類有關(guān)，對(duì)此學(xué)術(shù)界尚沒(méi)有統(tǒng)一的定論。運(yùn)動(dòng)是一把雙刃劍，既能誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，又能改善疾病狀態(tài)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。所以尋找最適合的運(yùn)動(dòng)方式和強(qiáng)度，對(duì)于合理運(yùn)動(dòng)鍛煉，抵御和對(duì)抗疾病，提高健康水平，具有重要意義。

6 小結(jié)與展望

在很多生理和病理情況下，如運(yùn)動(dòng)、炎癥、肥胖等都會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激又會(huì)影響機(jī)體細(xì)胞的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝。減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)和恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能是未來(lái)研究的方向。如何進(jìn)行合理的運(yùn)動(dòng)無(wú)疑是需要深入研究的領(lǐng)域。另外，近年來(lái)提出了“細(xì)胞器治療”的觀點(diǎn)［38］，發(fā)現(xiàn)一些化學(xué)分子伴侶如苯丁酸和牛黃去氧膽酸可以幫助蛋白質(zhì)正確折疊并保護(hù)細(xì)胞免于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而減輕疾病癥狀。研究新型藥物作用于未折疊蛋白反應(yīng)通路，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展，也是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

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