線粒體動(dòng)態(tài)變化與線粒體質(zhì)量控制：運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)與調(diào)節(jié)

張子怡 張勇

天津市運(yùn)動(dòng)生理與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津體育學(xué)院健康與運(yùn)動(dòng)科學(xué)系（天津 300381）

已知線粒體是一種具有高度動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，在細(xì)胞的不同生命時(shí)相、生理過(guò)程和環(huán)境條件下，線粒體的形態(tài)、數(shù)量和質(zhì)量，具有高度可塑性，各種生理刺激都會(huì)調(diào)節(jié)線粒體的自噬［1］、融合與分裂［2-5］、移動(dòng)與分布［6］以及合成［7］。

線粒體不僅是細(xì)胞能量與物質(zhì)代謝的中心，也是運(yùn)動(dòng)中能量代謝的調(diào)控中心，其本身也是多種重要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控平臺(tái)和整合中心。氧化磷酸化過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）不僅參與調(diào)節(jié)線粒體的能量代謝，還對(duì)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、激活應(yīng)激信號(hào)激酶和調(diào)節(jié)氧化還原激酶活性等有重要作用。線粒體是細(xì)胞中另一重要的“鈣庫(kù)”，它控制著細(xì)胞凋亡和壞死的級(jí)聯(lián)作用。因此，線粒體以多種方式和途徑調(diào)控細(xì)胞的功能（維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)）［8］。正是由于線粒體具有眾多的重要功能，其功能障礙將不可避免地對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生。

已知過(guò)量的ROS可損害線粒體的完整性。ROS誘使蛋白修飾、引起脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體DNA直接損傷。功能性失調(diào)的線粒體將出現(xiàn)無(wú)用的ATP水解和氧化應(yīng)激程度增加；并且，若出現(xiàn)更廣泛線粒體損傷可能導(dǎo)致內(nèi)膜的膜電位耗散，誘導(dǎo)促凋亡蛋白的釋放，引發(fā)細(xì)胞死亡［9］。因此，嚴(yán)格地調(diào)控氧化磷酸化作用和監(jiān)控呼吸鏈的功能，對(duì)維持線粒體DNA（m tDNA）的完整性和限制線粒體的損傷至關(guān)重要。

1 對(duì)抗線粒體損傷的細(xì)胞防御機(jī)制

細(xì)胞擁有復(fù)雜而精細(xì)的系統(tǒng)，以對(duì)抗各種影響線粒體完整性的“攻擊”。第一道防線是由一個(gè)高度保守的細(xì)胞器內(nèi)蛋白水解系統(tǒng)提供，這個(gè)系統(tǒng)對(duì)線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制（quality control，QC）實(shí)施監(jiān)控［10］。分子伴侶和能量依賴式蛋白酶監(jiān)測(cè)線粒體蛋白質(zhì)的正確折疊和組裝，并選擇性地從線粒體去除多余及受損的蛋白質(zhì)。第二道防線是在細(xì)胞器水平上，為細(xì)胞提供一群具有動(dòng)態(tài)性質(zhì)的、足夠數(shù)量的線粒體。已損傷的線粒體可以與鄰近的、完整的線粒體融合，并恢復(fù)其功能。對(duì)于質(zhì)量控制而言，分配是線粒體動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)元件中一種重要的作用［11］。然而，嚴(yán)重?fù)p傷的線粒體將削弱其融合作用，并導(dǎo)致線粒體的碎片化，最終這些碎片化的線粒體通過(guò)自噬過(guò)程（也稱為線粒體自噬，mitophagy）被有選擇性地清除［12］。 線粒體自噬防止受損線粒體中促凋亡蛋白的釋放。與自噬的細(xì)胞保護(hù)功能相一致的是，若線粒體自噬被誘導(dǎo)，細(xì)胞凋亡將被抑制 ；反之亦然［13，14］。

2 線粒體形態(tài)與結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡

在活體細(xì)胞內(nèi)線粒體不斷地進(jìn)行著分裂和融合［15，16］，除胚胎發(fā)育等特定時(shí)期外，可觀察到細(xì)胞內(nèi)線粒體融合是一個(gè)連續(xù)而廣泛的過(guò)程。如在細(xì)胞周期中，G1期線粒體以網(wǎng)絡(luò)化為主，S 期則呈現(xiàn)片斷化的分散結(jié)構(gòu)。由于線粒體的半壽期一般在7~10 天左右，在細(xì)胞內(nèi)線粒體也在不斷地降解和生物合成，這兩者的動(dòng)態(tài)平衡，使得細(xì)胞內(nèi)能維持相對(duì)恒定的線粒體數(shù)量“閾值”，以保障生理功能對(duì)能量的需求。這些動(dòng)態(tài)的形態(tài)變化不僅對(duì)維持呼吸活性和線粒體DNA是必需的，對(duì)胚胎發(fā)育、神經(jīng)的可塑性、細(xì)胞凋亡或者鈣離子信號(hào)通路等細(xì)胞事件的控制也非常必要［17］。

3 線粒體的動(dòng)態(tài)變化與質(zhì)量控制

極其頻繁的線粒體融合與分裂活動(dòng)服務(wù)于細(xì)胞自身的保護(hù)機(jī)制，這種相互拮抗的細(xì)胞功能導(dǎo)致線粒體在細(xì)胞中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，線粒體形態(tài)上表現(xiàn)為從分散的橢圓形（粒形）或長(zhǎng)管狀（線形）到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之間，保持著此消彼長(zhǎng)的動(dòng)態(tài)平衡，這使得線粒體能夠適應(yīng)不同的生理需求。線粒體這種持久的形態(tài)和結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化受控于正常功能線粒體的精密重構(gòu)，其極易受到細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的影響。

線粒體內(nèi)、外膜的融合與分裂受控于保守的蛋白裝置［2，4，11］。至少存在 5 種 dynamin 相關(guān) GTP酶介導(dǎo)線粒體的融合與分裂：Mfn 1/2和OPA1分別控制線粒體外膜與內(nèi)膜的融合；Fis1 和Drp1觸發(fā)線粒體的分裂。一方面，融合使得完整的線粒體與損傷的線粒體之間內(nèi)容物混合，替換已經(jīng)損傷的物質(zhì)，如突變的m tDNA，促進(jìn)同一細(xì)胞內(nèi)線粒體群體的完整性和同質(zhì)性。與線粒體融合的保護(hù)功能相一致的是，在由于缺乏OPA1或Mfn 1/2導(dǎo)致融合功能缺陷的小鼠成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸功能下降［18，19］。另一方面，線粒體分裂可以隔離線粒體中不可逆轉(zhuǎn)的損傷，具有融合缺陷的線粒體通過(guò)自噬作用被清除，并且線粒體的融合與分裂過(guò)程受到高度嚴(yán)密的調(diào)控。

大量研究證實(shí)，線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化深刻地影響著細(xì)胞的能量代謝、發(fā)育、凋亡、衰老、m tDNA復(fù)制等生命活動(dòng)以及疾病發(fā)生等病生理過(guò)程［6］。例如，線粒體內(nèi)膜上OPA1功能的缺失將影響線粒體內(nèi)膜的融合與線粒體內(nèi)脊的形態(tài)，以至于產(chǎn)生顯性視神經(jīng)萎縮疾?。?0］；線粒體外膜上的Mfn2基因突變將導(dǎo)致遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。?1］。此外，在肥胖大鼠或人體骨骼肌中，線粒體網(wǎng)絡(luò)化程度顯著下降，呈現(xiàn)出碎裂或斷裂狀，并且Mfn2 mRNA水平以及蛋白含量顯著性降低；由于骨骼肌中Mfn2下調(diào)導(dǎo)致線粒體ΔΨ、質(zhì)子漏、葡萄糖有氧代謝以及細(xì)胞呼吸速率明顯減少。推測(cè)：Mfn2可能參與維持呼吸鏈復(fù)合體中某些組分的最大活性及其穩(wěn)定性，從而影響氧化磷酸化的效率［22］。有研究表明，線粒體過(guò)度分裂將損害其能量代謝，融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡能力的下降直接導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂，引發(fā)代謝疾?。?3，24］。

線粒體融合和分裂的關(guān)鍵蛋白在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起重要作用，這些蛋白變異或者異常表達(dá)都會(huì)引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂［25，26］。有報(bào)道顯示，Drp1缺陷使擴(kuò)大的線粒體聚集在細(xì)胞核周圍，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體分布不當(dāng)，妨礙軸突和突觸的形成，能量低效輸出，降低鈣離子緩沖作用和突觸小泡的形成［27，28］。線粒體分裂將極化的線粒體片段分離，細(xì)胞內(nèi)功能紊亂的線粒體與具有呼吸活性的線粒體分開(kāi)，然后被自噬作用清除［29-31］。最近研究表明，引發(fā)帕金森病的基因產(chǎn)物——PTEN誘發(fā)的線粒體蛋白激酶1（PINK1）和細(xì)胞泛素E3連接酶調(diào)控線粒體自噬［32-34］。由于認(rèn)為線粒體分裂與自噬相關(guān)，利用Drp1的顯性負(fù)性突變體或者Drp1-GTPase mdivi-1的特異性抑制劑來(lái)抑制線粒體的分裂會(huì)引發(fā)Parkin-PINK1依賴性的線粒體自噬［35］。這表明，線粒體的融合與分裂很可能直接參與了線粒體質(zhì)量控制。

Benard等研究表明，在缺乏Drp1蛋白的細(xì)胞中，線粒體質(zhì)膜的流動(dòng)性、呼吸鏈復(fù)合體的活性以及線粒體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均受到明顯損傷。并且，生長(zhǎng)于葡萄糖介質(zhì)中的細(xì)胞增殖能力迅速下降。然而，生長(zhǎng)于半乳糖介質(zhì)中的細(xì)胞很快死亡［36］。這說(shuō)明，在此類細(xì)胞中線粒體的氧化磷酸化功能缺失，無(wú)法有效為細(xì)胞提供能量，線粒體的分裂作用對(duì)于線粒體的能量代謝功能是不可或缺的，換句話說(shuō)，正常的線粒體分裂與融合的動(dòng)態(tài)變化直接影響線粒體的氧化磷酸化功能。并且，使用高濃度的魚(yú)藤酮和CCCP處理MRC5成纖維細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)線粒體ΔΨm（線粒體內(nèi)膜膜電位）下降、胞漿中ROS濃度升高以及破壞線粒體網(wǎng)絡(luò)形態(tài)［36］。這說(shuō)明，線粒體能量代謝功能的缺失能夠直接影響線粒體的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，而線粒體氧化磷酸化功能與線粒體形態(tài)之間存在著直接的相互關(guān)系。

線粒體動(dòng)力學(xué)或者質(zhì)量控制系統(tǒng)的破壞會(huì)導(dǎo)致受損線粒體的積累并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡［37］。線粒體融合缺陷可以影響機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，哺乳動(dòng)物線粒體融合蛋白的突變可引起胚胎死亡。衰老伴隨以氧化磷酸化功能降低和ATP合成減少為特征的線粒體功能下降，線粒體融合與分裂速率的轉(zhuǎn)變可能提供一個(gè)新的角度來(lái)解釋衰老的機(jī)理［38］。

4 肌肉收縮、ROS產(chǎn)生與線粒體融合分裂

大量研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)既是預(yù)防代謝性疾病、退行性疾病和衰老發(fā)生的有效方法，也是一些疾病的輔助治療手段。然而，其中的分子機(jī)理并未得到詳細(xì)的闡明。運(yùn)動(dòng)能否有效和多層次地促進(jìn)線粒體質(zhì)量控制，改善線粒體功能呢？現(xiàn)在還無(wú)法全面、深刻地回答運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體質(zhì)量控制的調(diào)節(jié)作用。但是，線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量和質(zhì)量具有高度可塑性，各種生理應(yīng)激都能充分地調(diào)節(jié)線粒體的可塑性。例如，耐力訓(xùn)練和一次急性運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌線粒體的蛋白含量以及遺傳物質(zhì)的數(shù)量，誘導(dǎo)骨骼肌線粒體生物合成［39］。從這個(gè)角度分析，運(yùn)動(dòng)能夠?qū)€粒體產(chǎn)生短暫的“急性效應(yīng)”和長(zhǎng)期的“慢性效應(yīng)”。也就是說(shuō)，一次足夠運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的肌肉收縮將能夠調(diào)節(jié)線粒體在基因表達(dá)、能量代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及蛋白激酶等方面產(chǎn)生“應(yīng)答性反應(yīng)”，以適應(yīng)外環(huán)境的生理刺激；而長(zhǎng)期的適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)應(yīng)激則可使這種“應(yīng)答性反應(yīng)”轉(zhuǎn)化成“適應(yīng)性變化”。

就運(yùn)動(dòng)應(yīng)激與線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)的相關(guān)基因表達(dá)而言，Cartoni等發(fā)現(xiàn)，一次中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)即可增加人體骨骼肌線粒體融合基因的轉(zhuǎn)錄及其蛋白含量［40］。Garnier等報(bào)道，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的健康個(gè)體骨骼肌線粒體的氧化磷酸化能力、調(diào)控線粒體形態(tài)的Mfn2以及Drp1 基因的表達(dá)水平明顯增加［41］。本研究小組的實(shí)驗(yàn)也獲得了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌線粒體融合與分裂基因轉(zhuǎn)錄水平變化的直接證據(jù)，線粒體能量代謝耦聯(lián)效率能夠適應(yīng)機(jī)體的能量需求作出快速應(yīng)答反應(yīng)，急性運(yùn)動(dòng)初期線粒體合成ATP速率加快，線粒體呼吸鏈的電子傳遞能力始終能夠滿足氧化磷酸化耦聯(lián)合成ATP的要求［42］。另有研究提示，線粒體融合受抑制而趨向分裂有利于使線粒體在單位時(shí)間內(nèi)合成更多的ATP［43-48］，以滿足工作細(xì)胞對(duì)能量的需求。運(yùn)動(dòng)后Mfns增加的結(jié)果可能通過(guò)多種途徑使細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能得到改善，一方面可以提高上述呼吸鏈復(fù)合體某些亞單位的表達(dá)，使氧化磷酸化系統(tǒng)相關(guān)酶的活性增加從而提高線粒體氧化磷酸化能力，使機(jī)體ATP合成能力加強(qiáng)。另一方面，如前所述，Mfn2的上調(diào)將提高細(xì)胞內(nèi)的氧耗，這主要是通過(guò)增加葡萄糖氧化率，從而導(dǎo)致物質(zhì)代謝的產(chǎn)物增加，進(jìn)一步推動(dòng)線粒體呼吸功能的提高，增加氧耗，提高線粒體能量代謝效率。運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)線粒體生物合成，使轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1α表達(dá)增加并對(duì)下游基因產(chǎn)生調(diào)控作用。Soriano等的研究表明PGC-1α參與調(diào)控Mfn2 的表達(dá)［40，49］。

結(jié)合本研究組對(duì)運(yùn)動(dòng)與線粒體的生物合成、動(dòng)態(tài)變化等方面的研究結(jié)果，我們認(rèn)為：所謂“急性效應(yīng)”，是指在急性運(yùn)動(dòng)應(yīng)激過(guò)程中，線粒體迅速增強(qiáng)其能量轉(zhuǎn)換速率，以適應(yīng)細(xì)胞對(duì)能量的快速需求；與此同時(shí)，ROS大量增加，其最直接的“急性效應(yīng)”可能依賴于下游的線粒體能量轉(zhuǎn)換的級(jí)聯(lián)反應(yīng)（energy transduction cascades），誘導(dǎo)了線粒體的分裂過(guò)程，使線粒體得以在細(xì)胞內(nèi)重新分布，而盡可能保持ATP合成速率以適應(yīng)工作細(xì)胞對(duì)能量的需求和利用，這一調(diào)節(jié)過(guò)程將產(chǎn)生基于線粒體分裂-融合動(dòng)態(tài)平衡的運(yùn)動(dòng)能量代謝適應(yīng)［50］。

已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在以線粒體為中心的運(yùn)動(dòng)能量代謝過(guò)程中，ROS可直接影響線粒體能量代謝，但也可能作為細(xì)胞信號(hào)分子參與誘導(dǎo)線粒體分裂與融合基因的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)影響線粒體結(jié)構(gòu)和重構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)一步對(duì)線粒體能量代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

線粒體動(dòng)態(tài)平衡與ROS的關(guān)系目前存在不同的觀點(diǎn)，Pletjushkina等證明，使用呼吸鏈抑制劑（抑制復(fù)合體I和III）誘使HeLa細(xì)胞和成纖維細(xì)胞核周圍的線粒體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致線粒體分裂；使用特異的線粒體抗氧化劑（mitoQ）則抑制這種現(xiàn)象發(fā)生［51］。Yu等觀察到，使用高葡萄糖誘導(dǎo)大鼠肝細(xì)胞和成肌細(xì)胞ROS過(guò)量生成伴隨著線粒體快速分裂。但在高糖條件下用解偶聯(lián)劑FCCP降低線粒體膜電位以防止ROS增加仍可觀察到線粒體分裂發(fā)生，表明導(dǎo)致線粒體分裂不一定是因?yàn)镽OS的增加。抑制線粒體分裂或促進(jìn)線粒體融合可以防止ROS的過(guò)量產(chǎn)生，研究者認(rèn)為，高葡萄糖誘導(dǎo)線粒體呼吸增加以及ROS過(guò)量生成過(guò)程中，由分裂導(dǎo)致的線粒體碎片化是一個(gè)必然事件［52］。研究發(fā)現(xiàn)抑制線粒體融合蛋白Mfn2表達(dá)可使呼吸復(fù)合體Ⅰ的NDUFA-9亞單位活性降低，從而使ROS產(chǎn)生增多［53］。而誘導(dǎo)Mfn2表達(dá)可防止高糖條件下的ROS產(chǎn)生，但具體機(jī)制尚不清楚，可能因?yàn)槿诤鲜咕€粒體之間的物質(zhì)交換加快，使處于“不良”狀態(tài)或受損線粒體的功能得到改善［52］。

在增齡和耐力訓(xùn)練適應(yīng)過(guò)程中，ROS對(duì)線粒體融合與分裂的動(dòng)態(tài)變化具有什么生理作用呢？本研究小組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：增齡過(guò)程中大鼠骨骼肌線粒體容易受到氧化損傷，骨骼肌線粒體融合蛋白的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白含量均減少，而分裂蛋白的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白含量均增加（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。這提示：增齡過(guò)程中ROS生成超過(guò)抗氧化能力的提高，才致使過(guò)量的ROS不能及時(shí)清除而隨增齡顯著增加，ROS對(duì)線粒體的破壞作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了H2O2所具備的信號(hào)分子的作用，因此大鼠增齡過(guò)程中線粒體動(dòng)態(tài)平衡被打破，動(dòng)力學(xué)變化趨向分裂，網(wǎng)絡(luò)化程度降低。有研究報(bào)道，氧化應(yīng)激時(shí)線粒體由網(wǎng)絡(luò)化趨向單個(gè)分裂可能使受損的線粒體與完好的線粒體分離開(kāi)來(lái)，當(dāng)受損的線粒體未被修復(fù)則發(fā)生濃縮并被吞噬體吞噬清除，因此線粒體分裂使細(xì)胞對(duì)過(guò)多的ROS產(chǎn)生起保護(hù)作用，這個(gè)現(xiàn)象稱作“線粒體凋亡”［54，55］，內(nèi)源性ROS產(chǎn)生過(guò)多引起的線粒體分裂現(xiàn)象可能是細(xì)胞的一種應(yīng)激保護(hù)機(jī)制［56］。但是，耐力訓(xùn)練可以顯著改善線粒體氧化還原狀態(tài)，降低ROS水平，提高抗氧化能力；經(jīng)過(guò)有氧耐力訓(xùn)練的大鼠骨骼肌線粒體融合與分裂蛋白的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白含量均增加（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。這提示：有氧耐力訓(xùn)練通過(guò)顯著提高機(jī)體的抗氧化能力，降低了氧化還原的應(yīng)激狀態(tài)，也就減小了ROS對(duì)線粒體的破壞作用，從而凸顯出H2O2所具備的信號(hào)分子的作用，調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。由此，我們認(rèn)為：長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練過(guò)程中，基于抗氧化能力的提高，大鼠骨骼肌線粒體ROS周期性地持續(xù)發(fā)揮信號(hào)分子的作用，它可能參與誘導(dǎo)線粒體分裂和融合基因表達(dá)，線粒體結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)平衡不斷地進(jìn)行著“破壞”－建立－“破壞”的周期性循環(huán)，最終產(chǎn)生生理適應(yīng)性，改善機(jī)體代謝效率。

因此，所謂“慢性效應(yīng)”，是指在相對(duì)于急性運(yùn)動(dòng)應(yīng)激的長(zhǎng)期慢性運(yùn)動(dòng)適應(yīng)過(guò)程中，ROS通過(guò)其信號(hào)分子作用，持續(xù)、繼發(fā)地激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)（signal transduction cascades），啟動(dòng)細(xì)胞核編碼的線粒體基因的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)上調(diào)融合蛋白促進(jìn)線粒體的融合，并可誘導(dǎo)線粒體的適應(yīng)性變化，這一調(diào)節(jié)過(guò)程將建立基于新的基礎(chǔ)上的線粒體融合-分裂動(dòng)態(tài)平衡的運(yùn)動(dòng)能量代謝適應(yīng)［50］。

5 小結(jié)

能量需求旺盛的組織如骨骼肌、心肌線粒體的網(wǎng)絡(luò)化程度非常高，表明網(wǎng)絡(luò)化結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白參與調(diào)控線粒體能量代謝。線粒體過(guò)度分裂將損害其能量代謝，其融合與分裂的動(dòng)態(tài)平衡能力的下降直接導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝紊亂，引發(fā)代謝疾病。如何預(yù)防在增齡退行性改變和衰老過(guò)程中肌肉線粒體合成數(shù)量減少和保持線粒體的正常能量轉(zhuǎn)換功能，對(duì)延緩肌肉退行性改變和機(jī)體的衰老至關(guān)重要。研究線粒體融合與分裂的動(dòng)態(tài)變化在運(yùn)動(dòng)性適應(yīng)中的作用，使我們從線粒體形態(tài)、結(jié)構(gòu)及其重構(gòu)的動(dòng)力學(xué)角度了解線粒體與細(xì)胞能量代謝的關(guān)系，從而更加全面和深入地認(rèn)知運(yùn)動(dòng)的健康適應(yīng)性作用，也將為尋找運(yùn)動(dòng)防治代謝性疾病、退行性疾病和衰老的明確靶向提供重要理論依據(jù)。

［1］Lemasters JJ. Selective mitochondrial autophagy，or mitophagy，as a targeted defense against oxidative stress，mitochondrial dysfunction，and aging. Rejuvenation Res，2005，8：3-5.

［2］Cerveny KL，Tamura Y，Zhang Z，et al. Regulation of mitochondrial fusion and division. Trends Cell Biol，2007，17：563-569.

［3］Detmer SA，Chan DC. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8：870-879.

［4］Hoppins S，Lackner L，Nunnari J. The machines that divide and fuse mitochondria. Annu Rev Biochem，2007，76：751-780.

［5］Chan DC. mitochondrial fusion and fi ssion in mammals.Annu Rev Cell Dev Biol，2006，22 ：79-99.

［6］Yi M，Weaver D，Hajnóczky G. Control of mitochondrial motility and distribution by the calcium signal：a homeostatic circuit. J Cell Biol，2004，167 ：661-672.

［7］Hood DA，Irrcher I，Ljubicic V，et al. Coordination of metabolic plasticity in skeletal muscle. J Exper Biology，2006，209：2265-2275.

［8］McBride HM，Neuspiel M. Wasiak S. mitochondria：more than just a powerhouse. Curr Biol，2006，16 ：551-560.

［9］K roemer G，Galluzzi L，Brenner C. mitochondrial membrane permeabilization in cell death. Physiol Rev，2007，87：99-163.

［10］Koppen M，Langer T. Protein degradation w ithin mitochondria：versatile activities of AAA proteases and other peptidases. Crit Rev Biochem Mol Biol，2007，42：1-22.

［11］Detmer SA，Chan DC. Functions and dysfunctions of mitochondrial dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8：870-879.

［12］Kimi，Rodriguez-Enriquez S，Lemasters JJ. Selective degradation of mitochondria by mitophagy. Arch Biochem Biophys，2007，462：245-253.

［13］Maiuri MC，Zalckvar E，Kim chi A，et al. Self-eating and self-killing：crosstalk between autophagy and apoptosis. Nat Rev Mol Cell Biol，2007，8 ：741-752.

［14］Tatsuta T，Langer T. Quality control of mitochondria：protection against neurodegeneration and ageing. EMBO J，2008，27：306-314.

［15］Attardi G，Schatz G. Biogenesis of mitochondria. Annu Rev Cell Biol，1988，4 ：289-333.

［16］Neupert W，Protein import into mitochondria. Annu Rev Biochem，1997，66：863-917.

［17］Chan DC. mitochondrial fusion and fi ssion in mammals.Annu Rev Cell Dev Biol，2006，22 ：79-99.

［18］Chen H，Chomyn A，Chan DC. Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction. J Biol Chem，2005，280：26185-26192.

［19］Chen H，McCaffery JM，Chan DC. mitochondrial fusion protects against neurodegeneration in the cerebellum.Cell，2007，130 ：548-562.

［20］A lexander C，Votruba M，Pesch UE，et al. OPA 1，encoding a dynaminrelated GTPase，is mutated in autosomal dominant optic atrophy linked to chromosome 3q28. Nature Genet，2000，26 ：211-215.

［21］Zuchner S，Mersiyanova IV，Muglia M，et al. Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot–Marie–Tooth neuropathy type 2A. Nature Genet，2004，36：449-451.

［22］Bach D，Pich S，Soriano FX，et al. mitofusin-2 determines mitochondrial network architecture and mitochondrial metabolism：A novel regulatory mechanism altered in obesity. J Biol Chem，2003，278：17190-17197.

［23］Pich S，Bach D，Briones P，et al. The Charcot-Marie-Tooth type 2A gene product，Mfn2，up-regulates fuel oxidation through expression of OXPHOS system. Hum Mol Genet，2005，14：1405-1415.

［24］Kelley D，He J，Menshikova E，et al. Dysfunction of mitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes mellitus. Diabetes， 2002， 51 ：2944-2950.

［25］Chen M，Chan DC. mitochondriual dynamics-fusion，fi ssion，movement，and mitophagy-in neurodegenerative diseases. Hum Mol Genet，2009，18 ：R169-R176.

［26］Knott AB，Perkins G，Schwarzenbacher，R，et al. mitochondrial fragmentation in neurodegeneration. Nature Rev Neurosci，2008，9 ：505-518.

［27］Ishihara N，Nomura M，Jofuku A，et al. mitochondrial fi ssion factor Drp1 is essential for embryonic development and synapse formation in mice. Nature Cell Biol，2009，11：958-966.

［28］Wakabayashi J，Zhang Z，Wakabayashi N，et al. The dynamin-related GTPase Drp1 is required for embryonic and brain development in mice. J Cell Biol，2009，186：805-816.

［29］Tw ig A，Elorga A，Molina AJA，et al. Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. EMBO J，2008，27：433-446.

［30］Tw ig G，Hyde B，Shirihai OS. mitochondrial fusion，fi ssion and autophagy as a quality control axis：the bioenergetic view. Biochim Biophys Acta，2008，1777 ：1092-1097.

［31］Gomes LC，Scorrano L. High levels of Fis1，a profi ssion mitochondrial protein，trigger autophagy. Biochim Biophys Acta，2008，1777：860-866.

［32］Narendra D，Tanaka A，Suen DF，et al. Parkin is recruited selectively to impaired mitochondria and promotes their autophagy. J Cell Biol，2008，183 ：795-803.

［33］Narendra DP，Jin SM，Tanaka A，et al. PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin. PLoS Biol，2010，8 ：e1000298.

［34］Matsuda N，Sato S，Shiba K，et al. PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. J Cell Biol，2010，189 ：211-221.

［35］Cui M，Tang X，Christian WV，et al. Perturbations in mitochondrial dynamics induced by human mutant PINK1 can be rescued by the mitochondrial division inhibitor mdivi-1. J Biol Chem，2010，285：11740-11752.

［36］Benard G，Bellance NE，James D，et al. mitochondrial bioenergetics and structural network organization. J Cell Sci，2007，120（5）：838-848.

［37］Chen H，Chan DC. Physiological functions of mitochondrial fusion. Ann NY Acad Sci，2010，1201 ：21-25.

［38］Bossy-Wetzel E，Barsoum MJ，Godzik A，et al. mitochondrial fi ssion in apoptosis，neurodegeneration and aging. Curr Opin Cell Biol，2003，15（6）：706-716.

［39］Hood DA. Irrcher I，Ljubicic V，et al.，Coordination of metabolic plasticity in skeletal muscle，J Exper Biology，2006，209（12）：2265-2275.

［40］Cartoni R，Leger B，Hock MB，et al. mitofusins 1/2 and ERRalpha expression are increased in human skeletal muscle after physical exercise. J Physiol，2005，567（Pt 1）：349-358.

［41］Garnier A，F(xiàn)ortin D，Zoll J，et al. Coordinated changes in mitochondrial function and biogenesis in healthy and diseased human skeletal muscle. FASEB J，2005，19（1）：43-52.

［42］Ding H，Jiang N，Liu H，et al. Response of mitochondrial fusion and fi ssion protein gene expression to exercise in rat skeletal muscle. Biochim Biophys Acta，2010，1800（3）：250-256.

［43］Legros F，Lombes A，F(xiàn)rachon P，et al. mitochondrial fusion in human cells is efficient，requires the inner membrane potential，and is mediated by mitofusins. Mol Biol Cell，2002，13（12）：4343-4354.

［44］Meeusen S，McCaffery JM，Nunnari J. mitochondrial fusion intermediates revealed in vitro. Science，2004，305（5691）：1747-1752.

［45］Liu SS. In Current Biochemical Research in China. Academic Press Inc.，New York，1989. 15-26.

［46］Griffin EE，Detmer SA，Chan DC，et al. Molecular mechanism of mitochondrial membrane fusion，Biochim Biophys Acta，2006，1763（5-6）：482-489.

［47］Meeusen S，DeVay R，Block J. mitochondrial innermembrane fusion and crista maintenance requires the dynamin-related GTPase Mgm1. Cell，2006，127（2）：383-395.

［48］Pfanner N，Wiedemann N，Meisinger C. Double membrane fusion. Science，2004，305（5691）：1723-1724.

［49］Soriano FX，Liesa M，Bach D，et al. Evidence for a mitochondrial regulatory pathway de fi ned by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha，Estrogen-related receptor-alpha，and mitofusin 2.Diabetes，2006，55（6）：1783-1791.

［50］Bo H，Zhang Y，JI L. Redefining the ro le o f mitochondria in exercise：a dynamic remodeling. Ann N Y Acad Sci，2010，1201（1）：121-128.

［51］Pletjushkina OY，Lyamzaev KG，Popova EN，et al.Effect of oxidative stress on dynamics of mitochondrial reticulum. Biochim Biophys Acta，2006，1757（5-6）：518-524.

［52］Yu T，Robotham JL，Yoon Y. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（8）：2653-2658.

［53］Pich S，Bach D，Briones P，et al. The Charcot-Marie-Tooth type 2A gene product，Mfn2，up-regulates fuel oxidation through expression of OXPHOS system. Hum Mol Genet，2005，14（11）：1405-1415.

［54］Lyamzaev KG，Pletjushkina OY，Saprunova VB，et al. Selective elimination of mitochondria from living cells induced by inhibitors of bioenergetic functions. Biochem Soc Trans，2004. 32（Pt 6）：1070-1071.

［55］Skulachev VP，Bakeeva LE，Chernyak BV，et al.Thread-grain transition of mitochondrial reticulum as a step of mitoptosis and apoptosis. Mol Cell Biochem，2004， 256-257（1-2）：341-358.

［56］Barsoum MJ，Yuan H，Gerencser AA，et al. Nitric oxide-induced mitochondrial fission is regulated by dynamin-related GTPases in neurons. EMBO J，2006，25（16）：3900-3911.