R-CHOP治療初治B細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床分析

劉禮平 賴允梅 李海亮 劉小輝

（1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院血液科，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院骨科，江西贛州 341000；3.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西贛州 341000）

惡性淋巴瘤是臨床常見的，來源于淋巴網狀系統(tǒng)的惡性腫瘤，以淋巴結或結外部位淋巴組織為多發(fā)部位。其發(fā)病率近年呈上升趨勢，年齡多以20～50歲為臨床將惡性淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，NHL絕大多數(shù)來源于B淋巴細胞。目前，CHOP常規(guī)根治性化療是治療NHL的標準方案，但長期緩解率不到50%[1]。95%以上的B淋巴細胞表達CD20抗原且CD20抗原與抗體結合后不會發(fā)生調變或從細胞膜表面脫落，故CD20抗原是免疫治療B細胞淋巴瘤的理想作用點。抗CD20單克隆抗體（商品名美羅華,利妥昔單克隆抗體rituximab）是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，它能特異性地與CD20抗原結合并殺傷腫瘤細胞。2005年1月～2007年1月筆者所在科室使用R-CHOP治療CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者46例，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月～2007年1月在筆者所在科室確診的B細胞NHL初治患者46例，其中男27例，女19例，中位年齡47歲，平均21～73歲，超過60歲的老年患者7例。所有患者均經組織病理學檢查證實，免疫組化CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤，根據2011年WHO診斷標準，其中35例為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），6例為濾泡淋巴瘤（FL），3例為套細胞淋巴瘤（MCL），2例為小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。上述患者均排除合并有其他嚴重疾病、不能耐受阿霉素治療和嚴重肝腎功能損害的患者。

1.2 方法

采用R-CHOP方案治療：環(huán)磷酰胺（CTX）600mg/m2，d2；吡柔比星（ADM）40mg/m2，d2；長春新堿（VCR）1.4mg/m2，d2；第2～6天口服潑尼松60mg/m2，再加用美羅華375mg/m2，d1。心電監(jiān)護下美羅華于每周期第1天靜脈滴注利妥昔單抗375mg/m2。妥昔單抗375mg/m2用生理鹽水稀釋至1g/L，首次輸注以50mg/h開始，逐漸加大速度，可加大至400mg/h；為防止過敏，可在靜脈滴注前30min先靜脈注射5mg地塞米松、肌肉注射25mg非那根。常規(guī)檢查治療前后的血常規(guī)、心電圖、肝腎功能和骨髓涂片等。循環(huán)周期為21d，2～4個療程后評價療效。

1.3 療效及不良反應評價

療效評估在R-CHOP方案化療6個療程后的1個月進行，46例患者治療前后均做胸部CT，腹部、盆腔CT或和B超及血清LDH水平檢查。按照WHO療效療斷標準[2]，療分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失超過1個月；部分緩解（PR）：病灶最大直徑及最大的垂直直徑的乘積減少50%以上，其他病灶無增大，持續(xù)超過1個月；穩(wěn)定（SD）：病灶兩徑乘積縮小不足50%或增大不超過25%，持續(xù)超過1個月；進展（PD）：病灶兩徑乘積增大25%以上，或出現(xiàn)新病灶。采用CRu評定（即可能CR，表示腹部或縱隔腫塊縮?。?0%，并穩(wěn)定＞2個月，同時無其他可測量病變），并按WHO標準進行不良反應的評價。

2 結果

2.1 療效

46例初治B細胞NHL患者經R-CHOP化療6個療程后，CR率為69.5%（32/46），PR率為21.7%（10/46），CR+PR 42例（91.2%），SD 1例，PD 3例。治療后隨訪4～60個月，中位緩解期32個月，2年總生存率為81.5%，3年總生存率為74.6%。

2.2 不良反應

利妥昔單抗靜脈注射時，患者不良反應有疲勞感1例，出現(xiàn)皮疹1例，輕度畏寒發(fā)熱2例，以上不良反應對癥治療后均得到緩解。所有患者無心慌、低血壓等反應發(fā)生?；颊呦婪磻c血液系統(tǒng)改變?；颊咧委熀蟪霈F(xiàn)輕度骨髓抑制，多數(shù)能自行恢復，部分患者經予以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療后均好轉，不影響治療。1例患者有輕度肝損害，經護肝后恢復。

3 討論

近年來NHL在我國已成為一種常見的惡性腫瘤，而且以中青年為主要發(fā)病人群，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害人類健康。來源于B淋巴細胞的NHL，其中超過90%的NHL細胞上有CD20的表達，CD20抗原在幾乎所有前B和成熟B細胞表面均可表達，而在造血干細胞及其他正常組織中不表達，這就為NHL的治療提供了一個理想的治療靶點。

利妥昔單抗是針對B細胞CD20抗原的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，通過結合B淋巴細胞上CD20抗原的補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）導致B淋巴細胞溶解，使B淋巴細胞增殖受到抑制，誘導B淋巴細胞凋亡，從而使腫瘤細胞對化療的敏感性大大提高[3-4]。對632例初治的老年DLBCL患者采用ECOG4494隨機對照研究的設計2×2的析因分析，因首次治療的有效率是治療DLBCL的關鍵，在誘導治療階段，治療失敗時間在R-CHOP治療組可明顯延長，總生存無差異。盡管利妥昔單抗價格因R-CHOP方案治療有效率的提高而變得昂貴，但在初治老年DLBCL時，R-CHOP方案仍首選，其優(yōu)于CHOP方案，會收到更好的成本效益[5-6]。對于經濟條件允許的患者，應將R-CHOP方案作為首選治療方案。Mounier等[7]報道R-CHOP方案能克服老年DLBCL患者Bcl-2所致的對化療藥物的耐藥，從而提高療效。

近年來，國外學者陸續(xù)報道利妥昔單抗治療NHL有效，并且和細胞毒藥物有協(xié)同作用。我國吳宏菊等[8]的研究結果表明R-CHOP組的總有效率為93.8%，CHOP組總有效率為75.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。Pfreundschuh等[9]的MInT研究證明，加用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療初治年輕低危DLBCL明顯優(yōu)于CHOP方案對照組，CR率、2年無事件生存率分別為85%和為81%。謝彥等[10]用利妥昔單抗聯(lián)合化療治療DLBCL，其中72例初治患者CR率、PR率分別為55.6%和36.1%，總有效率為91.7%。本研究收集46例初治B細胞NHL患者經R-CHOP化療6個療程后，CR占69.5%，PR占21.7%，CR+PR 42例占91.2%，SD 1例，PD 3例。治療后隨訪4～60個月，中位緩解期32個月，2年總生存率達81.5%，3年總生存率為74.6%，與國內外研究基本一致。利妥昔單抗作為生物制劑，不良反應主要與輸注相關，第1次靜脈滴注時不良反應多有發(fā)生，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹、血管神經性水腫等，極少數(shù)出現(xiàn)支氣管痙攣、暫時性血壓下降。為預防過敏，可在靜脈滴注前30min先靜脈注射5mg地塞米松、肌肉注射25mg非那根，增加耐受性。本研究中僅有3例患者在輸注利妥昔單抗過程中有輕度的不良反應，所有患者均可完成6個化療周期。本研究中超過60歲的老年患者7例，年齡最大者78歲，對R-CHOP方案耐受好。

綜上所述，R-CHOP治療CD20陽性的初治B細胞淋巴瘤療效顯著，利用利妥昔單抗的生物靶向作用，可提高緩解率，延長生存時間，而且毒性較小，耐受良好，可作為臨床治療CD20陽性的B細胞性NHL的首選方案。因其治療費用較昂貴，推廣使用受到經濟條件的限制。美羅華單一療法還是與其他藥物聯(lián)用，美羅華都徹底改變了NHL各個亞型的治療方法。然而，在10多年的臨床使用中，人們開始意識到美羅華的局限性，是否能夠根據NHL的各種亞型，設計出更具有針對性的抗CD20抗體，從而使NHL的治療邁上新的臺階。

[1] Marcus R. Current treatment options in aggressive lymphoma[J]. Leuk Lymphoma，2003，44（4）：s15-s27.

[2] Grillo AJ，Cheson BD，Horning SJ，et al. Response criteria for NHL：importance of normal lymph node size and correlations with response rates[J]. Ann Onco，2000，11（4）：399-408.

[3] Shan D，Ledbetter JA，Press OW，et al. Apoptosis of malignant human B-cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodies. Blood，1998，101（1）：1644-1652.

[4] Demiden A，Lam T，Alas S，et al. Chimeric anti-CD20（IDECC2B8）monoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs[J]. Cancer Biother Radiophann，1997，12：177-186.

[5] Feugier P，Van Hoof A，Sebban C，et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma：a study by the grouped etude des lymphomes adulte[J]. J Clin Oncol，2005，23（18）：4117-4126.

[6] Hornberger JC，Best JH. Cost utility in the United States of rituximab plus cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Cancer，2005，103（8）：1644-1651.

[7] Mounier N，Briere J，Gisselbrecht C，et al. Rituximab plus CHOP（R-CHOP）overcomes bcl-2-associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）[J]. Blood，2003，101（11）：4279-4284.

[8] 吳宏菊，張清媛，陳德發(fā)，等. 美羅華聯(lián)合CHOP方案與CHOP方案治療初治彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床對比研究[J].癌癥，2005，24（12）：1498-1502.

[9] Pfreundschuh M，Trumper L，Osterbo rg A，et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma：a randomised controlled trial by a international trial（MInT）Group[J]. Lancet Oncol，2006，7（5）：379-391.

[10] 謝彥，朱軍，鄭文，等. 利妥昔單抗聯(lián)合化療治療彌漫型大B細胞淋巴瘤的臨床觀[J]. 癌癥，2009，29（1）：53.