阿爾茨海默病與氧化應激

張 葳， 劉麗華， 車翠嬌， 朱曉易綜述

氧化應激是機體內產(chǎn)生自由基和氧化防御系統(tǒng)失衡所致，是與衰老相關的各種退化性疾病的重要病理生理基礎。需氧細胞代謝過程中產(chǎn)生的超氧自由基會對腦組織造成損害，促進腦細胞的衰老和死亡。腦組織富含不飽和脂肪酸，由于單位分子脂肪酸完全氧化較葡萄糖耗氧量大，其抗氧化酶活性相對較低，因此易遭受自由基的氧化損傷。線粒體是細胞中合成能量的工廠，在腦組織中，線粒體含量豐富，與活躍的高級中樞神經(jīng)活動相適應，為其提供豐富的能源物質，但它也是氧自由基產(chǎn)生的主要部位。同時，氧化劑對線粒體可造成廣泛的影響，腦組織在受到氧化劑損傷時，其必然影響到線粒體功能、細胞能量代謝以及乙酰膽堿合成，構成AD的發(fā)病學基礎［1］。自由基還能損害細胞染色體，使第21號染色體畸變而發(fā)生AD。另有研究認為腦部的小膠質細胞可與Aβ聚集結合，并釋放出自由基吞噬并清除Aβ。正常情況下，只有少數(shù)Aβ聚集，容易被吞噬清除，但在病態(tài)下小膠質細胞很難清除眾多Aβ聚結而成的SP，雖然膠質細胞仍會與之結合，且不斷釋放自由基企圖清除SP，這樣過量的自由基會對腦造成傷害，而且可能導致更多的Aβ聚結，造成惡性循環(huán)［2，3］。

1 AD與自由基

自由基是外層軌道具有不配對電子的原子、分子或基團，具有化學活性強、連鎖反應的特點。自由基的產(chǎn)生可以是內源性的或外源性的，引起生物衰老的主要是生物代謝過程中不斷產(chǎn)生的內源性自由基。正常情況下，人體氧代謝過程中產(chǎn)生低濃度生理范圍的自由基，但若產(chǎn)生過多或清除能力減弱，就會對機體造成傷害。機體衰老時，一方面由于線粒體內電子傳遞鏈功能下降，CoQ部位聚集的電子增多，導致電子漏流增加;另一方面由于衰老細胞清除氧自由基的酶活性下降，最終導致線粒體內氧自由基水平增加，氧化損傷加重。AD患者超氧化物歧化酶活性增強，腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶增多，谷氨酰胺合成酶活性減弱，脂質過氧化物酶增多，這些都會導致氧化應激增加，自由基淤積［4］。自由基損傷生物膜造成細胞內環(huán)境紊亂，導致細胞老化、死亡;損傷線粒體造成氧化磷酸化障礙;損傷脂類產(chǎn)生過氧化，使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交聯(lián)，觸發(fā)DNA突變。過氧化脂質分解時可產(chǎn)生丙烯醛等醛類，這些醛類與磷酸及蛋白結合形成脂褐素，沉積于腦內導致智力障礙。

2 線粒體異常在AD中的作用機制

線粒體是存在于真核生物細胞質中的含有核外遺傳物質的細胞器，是細胞的動力工廠。線粒體是糖代謝時三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化的場所，機體細胞一切生命活動所需能量(ATP)的95%來自線粒體的氧化磷酸化。線粒體可以通過多種機制參與AD的發(fā)生發(fā)展。

2.1 線粒體功能異常 線粒體功能異?？蓪е乱幌盗邢嗷プ饔玫膿p傷過程，能量代謝障礙以及基于鈣穩(wěn)態(tài)破壞和活性氧產(chǎn)生為基礎的神經(jīng)元興奮性毒性。

2.1.1 線粒體能量代謝障礙 許多證據(jù)表明，線粒體能量代謝障礙在AD的發(fā)生中占有重要地位。正電子斷層掃描(positron emission tomogrphy，PET)檢查顯示:AD患者腦組織氧化和能量代謝受損，表現(xiàn)為腦顳部及頂部葡萄糖利用減少，腦脊液中乳酸含量增高，而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低，表明AD患者腦線粒體氧化代謝過程受損［5］。線粒體酶的改變可能解釋上述現(xiàn)象。在AD患者腦中多種線粒體酶活性下降，如丙酮酸脫氫酶復合體(PDHC)、α酮戊二酸脫氫酶復合體(KGDHC)、細胞色素氧化酶(cytochrome C oxidase，COX)等［6］。上述幾種酶中，以COX酶活性改變在AD中的作用最受關注。在AD患者的海馬中發(fā)現(xiàn)有COX的缺陷及該酶活性的升高或降低，這可能與COX的異質性表達有關［7，8］。應用免疫組化和定量放免方法研究COX的兩類亞基(即核編碼的COXⅣ線粒體編碼的COXⅠ)的表達與AD樣病理改變的關系，發(fā)現(xiàn)在AD患者腦神經(jīng)細胞中這兩類亞基的表達不均一，在健康、無纖維纏結的神經(jīng)元中，這兩類亞基的表達均升高;相反，在有纖維纏結的病變神經(jīng)元中，它們均不表達。同時發(fā)現(xiàn)，COXⅣ的表達水平與相應海馬區(qū)高磷酸化tau蛋白聚集程度相關，不與散發(fā)性AD患者腦中淀粉樣蛋白的沉積相關;而COXⅠ的表達則不具備這種相關性［9］。上述結果表明，COX在AD發(fā)病中可能起重要作用，AD患者腦中正常神經(jīng)元中COX的兩類亞基表達的增高可能是對病變神經(jīng)元功能改變的一種代償反應，以降低病變造成的神經(jīng)元的功能損害和死亡。

2.1.2 神經(jīng)元的興奮性毒性 隨年齡而加重的線粒體能量代謝缺陷，可以增加神經(jīng)元對興奮性毒性損傷的敏感性。興奮性毒性是指過量產(chǎn)生為基礎的神經(jīng)元興奮性毒性。興奮性毒性是指過量的谷氨酸或天門冬氨酸等興奮性氨基酸作用于神經(jīng)元上的相應受體，導致其高度興奮，引起毒性和死亡的過程。當神經(jīng)元細胞內葡萄糖代謝受損和相應酶活性下降時，細胞內能量代謝水平下降，維持細胞膜電位所必需的ATP依賴性膜運輸減少，細胞膜持續(xù)地部分去極化，導致N-甲基D-天門冬氨酸受體(Nemthyl Daspartate，NMDA)等離子通道受損，NMDA介導的谷氨酸神經(jīng)毒性顯著增強，引起緩慢持續(xù)的Ca2+、Na+內流，細胞內Ca2+水平增高，而增高的Ca2+水平又刺激谷氨酸的釋放，進一步激活NMDA受體，細胞內 Ca2+水平持續(xù)升高，細胞內鈣穩(wěn)態(tài)被破壞［10，11］。神經(jīng)元能量代謝障礙和興奮性毒性作用可升高細胞內Ca2+水平，導致活性氧等自由基的產(chǎn)生。由于AD患者腦中核酸氧化主要發(fā)生在受損神經(jīng)元的胞質RNA，以及AD中線粒體DNA氧化程度為對照組的3倍，說明引起氧化損傷的自由基可能主要來源于線粒體，它們對胞質的損害作用早于核質［12］。由于神經(jīng)元對活性氧等自由基的損傷作用極為敏感，故它們的增多可致神經(jīng)元核酸蛋白質、脂類和細胞器等的過氧化，引起Aβ的大量產(chǎn)生并聚集，出現(xiàn)KGDHC酶活性的下降和保護性ApoE的損傷等，而細胞內大分子物質的過氧化、Aβ的聚集和KGDHC酶活性的降低又促進自由基的產(chǎn)生，加劇了線粒體功能的異常和神經(jīng)元的變性死亡，加快了AD 的發(fā)生和發(fā)展［13］。

2.2 參與凋亡過程 細胞凋亡是包括AD在內的多種神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細胞的最終歸宿。不同凋亡刺激因素誘導凋亡過程中，首先觀察到線粒體呼吸功能的降低、氧化磷酸化-電子傳遞偶聯(lián)受損、膜電位降低等線粒體功能改變，其變化早于核固縮和細胞膜完整性的破壞，表明線粒體損傷及功能改變在細胞凋亡中發(fā)揮重要作用［14，15］。

2.3 線粒體基因突變 近年的研究表明，AD也與線粒體DNA(mtDNA)基因突變有關。線粒體在氧化磷酸化過程中因電子滲漏易產(chǎn)生自由基，而mtDNA裸露，故易受自由基的攻擊而損傷，損傷后也難以恢復，其氧化損傷率比細胞核DNA高10倍以上，突變率比細胞核DNA高10～100倍，并隨年齡增加突變加?。?6］。

3 抗氧化劑在AD防治中的應用

由于AD的病因和發(fā)病機制未明，目前尚無理想的有效防治措施。氧自由基理論的提出，為抗氧化劑防治AD開拓了一條新途徑，而且，就目前看來，這可能是一條行之有效、有發(fā)展前景的防治途徑。研究較多的抗氧化劑主要是維生素E、雌激素等。

維生素E是已知營養(yǎng)素中較強的抗氧化劑，與其他抗氧化劑不同的是，維生素E是脂溶性的，可溶于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂質結構。在細胞膜中，維生素E作為第一線抗氧化劑，和細胞內其他抗氧化物質如SOD等一起作用，阻止氧自由基的脂質過氧化作用。

雌激素具有很高的抗氧化活性，這可能使雌激素具有保護神經(jīng)元免受氧化應激所致的細胞損傷作用。體外實驗也證實雌激素可阻抑Aβ對培養(yǎng)的神經(jīng)元的毒性作用［17］。雌激素的化學結構也許可解釋為何它具有抗氧化活性。雌激素是一種類固醇類化合物，和維生素E一樣，在其內消旋環(huán)(mesomerlering)上有一個羥基而具有抗氧化活性，其末端還具有一個親脂性糖基。有人認為，作為保護大腦神經(jīng)元的抗氧化劑，雌激素及其衍生物比維生素E更具有優(yōu)勢。

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