魚油脂肪乳劑在重癥急性胰腺炎中的應用

王 瑩，蔡東聯(lián)(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院營養(yǎng)科，上海200433)

[本文編輯] 陽凌燕

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一種始于局部而累及全身的炎癥性疾病，發(fā)病兇險，進展迅速，救治難度大，發(fā)病率逐年上升，死亡率高達10%～50%[1]。因此，降低SAP的病死率仍是臨床治療的重要目標。SAP主要存在兩個死亡高峰，第1個發(fā)生在發(fā)病早期，即發(fā)病后1～2周，主要死因是由全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome)所致多器官功能不全(multiple organ dysfunctional syndrome)，其死亡率占總死亡率的60%以上[2]；第2個發(fā)生在晚期，大概在發(fā)病2個月后，主要死亡原因是感染與感染相關(guān)并發(fā)癥。有研究證實ω－3不飽和脂肪酸具有抑制炎癥和調(diào)節(jié)免疫等作用[3]，可通過多種途徑影響炎癥過程。本文就此方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 來源及代謝特點

ω－3魚油脂肪乳劑的脂肪成分為ω－3多不飽和脂 肪 酸 (polyunsaturated fatty acids，PUFAs)。PUFAs是指含有兩個或兩個以上雙鍵，且碳鏈長為18～22個碳原子的直鏈脂肪酸。ω－3PUFAs第一個雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端的第3位，其主要活性成分為二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。陸地動植物中幾乎均不含EPA和DHA，從深海魚類中萃取得來的魚油是人體攝取DHA及EPA的主要來源。亞油酸和α－亞麻酸可通過鏈延伸和去飽和作用形成長鏈衍生物：花生四烯酸、EPA和DHA。ω－3PUFAs能直接與花生四烯酸競爭結(jié)合于細胞膜磷脂，從而減少細胞膜磷脂中花生四烯酸的含量，增加ω－3PUFAs的含量，血漿中脂肪酸成分的改變可影響細胞膜脂質(zhì)的成分，從而影響細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能[4]。

2 免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

SAP早期，促炎細胞因子過度釋放，破壞了抗炎因子的平衡，造成全身炎癥反應綜合征，導致病人多器官功能不全，是SAP早期死亡的主要原因。如何在SAP早期控制過度的炎癥反應，維持機體免疫炎癥反應的平衡，預防感染的發(fā)生，是SAP治療的關(guān)鍵。

ω－3脂肪酸中的DHA可抑制生物膜上花生四烯酸的釋放，EPA可與花生四烯酸競爭環(huán)加氧酶和脂氧合酶，產(chǎn)生前列腺素－3(PG－3)和白三烯－5(LT－5)等，減少微血管白細胞黏附及血小板活化因子(platelet activating factor)的釋放，抑制腫瘤壞死因子－α(TNF－α)及白介素(IL－10)等合成，舒張血管，改善胃腸道及肝臟等臟器血供，保護NF－κB細胞正常清除功能[5]。ω－6脂肪酸與ω－3脂肪酸在機體炎癥反應方面作用相反[6]，普通中長鏈脂肪乳中ω－3:ω－6比值為1:7，加用ω－3魚油脂肪乳后比值為1:2～4。通過調(diào)整脂質(zhì)中ω－3:ω－6脂肪酸的比例，影響機體的器官功能和臨床預后。

Alhan等[7]研究顯示，在靜脈給予SAP模型大鼠的腸外營養(yǎng)液中添加魚油，能減少IL－6的釋放。王新穎等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在SAP病人早期胃腸道功能恢復前在腸外營養(yǎng)液中添加魚油(魚油含量為0.15～0.2g·kg－1·d－1)，能增加血中 EPA的含量，減少IL－6釋放，減輕C反應蛋白表達，降低全身炎癥反應綜合征的發(fā)生率，表明添加魚油的腸外營養(yǎng)支持能抑制SAP病人早期過度的炎癥反應。

TNF－α是啟動連鎖反應、引起組織損傷的重要促炎因子。IL－10是重要的抗炎因子之一，且具有明顯的免疫抑制作用。IL－10／TNF－α比值反映促炎、抗炎平衡狀態(tài)，越接近平衡狀態(tài)，越有利于炎性疾病的恢復。Xiong等[9]通過腸外營養(yǎng)給予SAP病人含魚油的脂肪乳劑(魚油含量為0.2g·kg－1·d－1)，發(fā)現(xiàn)魚油組病人的血清TNF－α及IL－10水平均低于對照組，但IL－10／TNF－α的比率增高，病人的液體負平衡出現(xiàn)時間[(5.1±2.2)d]較對照組[(8.4±2.3)d]顯著縮短，全身炎癥反應綜合征評分顯著降低。反映了早期靜脈滴注ω－3魚油脂肪乳能夠有效降低SAP病人早期全身炎癥反應綜合征的反應強度和持續(xù)時間，糾正促／抗炎因子的失衡，改善病人嚴重的疾病狀態(tài)。趙坤等[10]對SAP模型大鼠給予添加魚油的腸內(nèi)營養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)魚油組急性胰腺炎大鼠TNF－α、IL－10濃度較其他組明顯降低，且下調(diào)IL－10／TNF－α比值，CD4＋／CD8＋比值明顯升高，提示添加魚油的腸內(nèi)營養(yǎng)液具有減輕急性胰腺炎大鼠的炎性反應，調(diào)節(jié)其免疫功能的功效。

3 信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄因子

SAP時，外界刺激因子對免疫、炎癥等細胞行為的調(diào)節(jié)，與細胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導通路的活化、轉(zhuǎn)錄因子對基因表達的調(diào)控以及受體密切相關(guān)。ω－3PUFAs對這些信號轉(zhuǎn)導通路和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子存在一定的調(diào)控作用，其中NF－κB通過調(diào)控基因編碼對抑制炎癥反應起關(guān)鍵性作用。NF－κB是一種能與多種基因啟動子區(qū)域的固定核苷酸序列結(jié)合，從而啟動基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子，具有p50和p65兩個亞基。在細胞外，ω－3PUFAs通過抑制脂多糖、肽聚糖及飽和脂肪酸，激活Toll樣受體4(Tolllike receptor－4，TLR4)；在細胞內(nèi)，EPA或 DHA 阻斷Toll樣受體信號級聯(lián)放大，防止I－κB激酶磷酸化，減少NF－κB活化。ω－3脂肪酸可以提高細胞漿內(nèi) NF－κB／I－κB復合物的穩(wěn)定性，抑制細胞核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB的活化，導致炎性細胞因子表達下降，從而降低機體炎性反應[5]。

曹亞娟等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SAP模型大鼠靜脈注射魚油脂肪乳劑，NF－κB的活化程度低于大豆油組及等滲鹽水組，說明魚油能顯著地抑制NF－κB的活化。攝入魚油后，大鼠血清IL－1β的表達降低，血清IL－1β的表達水平與胰腺組織NF－κB的活化程度呈正相關(guān)。這些結(jié)果均提示，魚油可影響炎癥反應早期的信號轉(zhuǎn)導，對傳統(tǒng)脂肪乳劑經(jīng)環(huán)加氧酶、脂質(zhì)過氧化酶途徑的代謝產(chǎn)物具有競爭性拮抗作用，其機制可能是通過轉(zhuǎn)錄水平抑制促炎介質(zhì)的表達。而胰腺組織NF－κB的活化程度與血清IL－10的表達水平無明顯相關(guān)性，考慮魚油可能經(jīng)其他通路調(diào)節(jié)IL－10的表達水平。通過對NF－κB的抑制在轉(zhuǎn)錄水平上減少促炎基因的表達，可能是阻止急性胰腺炎發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

4 保護臟器功能

在SAP的發(fā)病機制中，除胰酶的“自身消化作用”外，胰腺和胃腸等多器官的缺血、缺氧是SAP發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，嚴重的組織損傷可造成多臟器衰竭，甚至死亡。ω－3PUFAs可通過改變膜的流動性，引起細胞膜上多種離子通道通透性的降低，以對Na＋通道的抑制作用最明顯。EPA作用于血管肌細胞，能減少靜息細胞內(nèi)Ca2＋的濃度，減少拮抗劑誘導的Ca2＋水平升高，抑制細胞對血小板源生長因子所引起的遷移運動，從而具有減少組織損傷和保護臟器的功能[12]。一項關(guān)于魚油脂肪乳劑對外科術(shù)后病人預后影響的薈萃(meta)分析顯示，含魚油的脂肪乳劑能夠促進外科手術(shù)病人的預后，減輕炎癥反應，同時減少住院天數(shù)[13]。

Kilian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，補充ω－3PUFAs能減輕SAP大鼠胰腺壞死程度，降低大鼠死亡率。Wang等[15]隨機給予40例SAP病人含大豆油脂肪乳劑或含魚油的脂肪乳劑(其中魚油含量為0.15～0.2g·kg－1·d－1)的腸外營養(yǎng)，5d后發(fā)現(xiàn)，魚油組促炎癥因子生成減少，雖然魚油組病人急性腎損傷的發(fā)生率與對照組無顯著差異，但魚油組病人使用持續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的時間顯著縮短，同時病人的呼吸功能得到改善。

在SAP時，可能同時存在胃腸道動力功能與腸壁屏障功能異常，兩者相互作用形成一種惡性循環(huán)[16]。應激反應可引起內(nèi)臟血管收縮、血供減少、腸黏膜缺血－再灌注損傷，以及大量氧自由基、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、細胞因子釋放，導致腸黏膜屏障破壞，使腸道內(nèi)細菌和毒素更容易通過腸屏障進入血液循環(huán)和臟器，加重病情。劉納新等[17]研究顯示，魚油組大鼠胃內(nèi)食物分布以及殘渣水分成分與正常組相仿，胃內(nèi)的殘渣顯著低于急性壞死性胰腺炎組，而腸腔內(nèi)的殘渣高于急性壞死性胰腺炎組，提示應用魚油不但改善了胃腸道運動障礙，同時還可改善腸道屏障功能障礙。Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎時，機體不但產(chǎn)生大量的自由基，同時清除自由基的能力下降，造成自由基和氧化酶之間平衡失調(diào)。接受添加魚油脂肪乳劑的腸內(nèi)營養(yǎng)的急性胰腺炎病人血脂中ω－3:ω－6比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著升高，住院時間和并發(fā)癥明顯減少，表明ω－3PUFAs可以改善機體抗氧化防御系統(tǒng)，減輕大量自由基造成的損傷[19]。

但一項薈萃分析顯示，在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加ω－3脂肪酸，并不會對急性胰腺炎病人的感染并發(fā)癥、病死率、住院時間產(chǎn)生有利的影響[20]。

5 使用方法

魚油脂肪乳劑在臨床上可通過靜脈輸注或添加到腸內(nèi)營養(yǎng)中使用。對SAP病人在適當?shù)臅r候予以臨床營養(yǎng)支持，推薦先考慮經(jīng)空腸置管的腸內(nèi)營養(yǎng)支持，只有在病人無法耐受腸內(nèi)營養(yǎng)支持時，才考慮給予腸外營養(yǎng)支持。

根據(jù)現(xiàn)有的腸外臨床試驗，給予10%魚油脂肪乳劑的劑量通常為0.15～0.2g·kg－1·d—1[8，9，15]。治療后4～6d，添加魚油的腸外營養(yǎng)支持能明顯增加SAP病人IL－10水平，降低感染發(fā)生率和手術(shù)比率[8]，有效降低SAP病人早期全身炎癥反應綜合征的反應強度和持續(xù)時間，糾正促／抗炎因子的失衡，改善病人嚴重的疾病狀態(tài)[9]。

6 展 望

ω－3魚油脂肪乳劑應用簡單，對SAP病人療效確切，毒副作用輕微，臨床值得應用；其富含的ω－3PUFAs降低SAP病人早期過度的炎癥反應是其重要作用機制。但醫(yī)師在臨床應用時也要特別注意，ω－3魚油脂肪乳劑可能引起機體對病原微生物的抵抗能力降低、凝血功能障礙、出血時間過長、代償性抗炎癥反應綜合征等不良反應，對不同病人要全面考慮，掌握好其應用指征，減少SAP病人全身性感染的危險性和病死率。

[1]Kilian M，Heukamp I，Gregor J I，etal.Fish oil，but not soy bean or olive oil enriched infusion decreases histopathological severity of acute pancreatitis in rats without affecting eicosanoid synthesis[J].Inflammation，2010.Epub ahead of print.

[2]王春友.進一步細化重癥急性胰腺炎治療方案的幾個重要方面[J].臨床外科雜志，2006，14(1)：11－13.Wang ChunYou.Some important aspects in detailed treatment of severe acute pancreatitis[J].J Clin Surg，2006，14(1)：11－13.Chinese.

[3]Wang XinYing，Li WeiQin，Zhang Feng，etal.Fish oilsupplemented parenteral nutrition in severe acute pancreatitis patients and effects on immune function and infectious risk：a randomized controlled trial[J].Inflammation，2009，32(5)：304－309.

[4]Heller A R，Stengel S，Stehr S N，etal.Impact of the ratio of intravenous omega－3vsomega－6polyunsaturated fatty acids in postoperative and in septic patients－A post hoc database analysis[J].e－SPEN，Eur e－J Clin Nutr Metab，2007，2：e91－e96.

[5]Jia Y，Turek J J.Altered NF－κB gene expression and collagen formation induced by polyunsaturated fatty acids[J].J Nutr Biochem，2005，16(8)：500－506.

[6]Ton M N，Chang C，Carpentier Y A，etal.Invivoandin vitroproperties of an intravenous lipid emulsion containing only medium chain and fish oil triglycerides[J].Clin Nutr，2005，24(4)：492－501.

[7]Alhan E，Türkyilmaz S，Ercin C，etal.Effects of omega－3 fatty acids on acute necrotizing pancreatitis in rats[J].Eur Surg Res，2006，38(3)：314－321.

[8]王新穎，李維勤，李 寧，等.ω－3多不飽和脂肪酸對重癥急性胰腺炎病人早期炎性反應的影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2008，15(4)：214－217.Wang XinYing，Li WeiQin，Li Ning，etal.The effect ofω－3 polyunsaturated fatty acid on inflammatory response and systemic disease sequelae in severe acute pancreatitis patients[J].Parenter Enteral Nutr，2008，15(4)：214－217.Chinese with abstract in English.

[9]Xiong JiongXin，Zhu ShiKai，Zhou Yu，etal.Regulation of ω－3fish oil emulsion on the SIRS during the initial stage of severe acute pancreatitis[J].J Huazhong Univ Sci Technol(Med Sci)，2009，29(1)：35－38.

[10]趙 坤，朱維銘，李幼生，等.n－3多不飽和脂肪酸對急性胰腺炎大鼠炎性細胞因子表達的調(diào)控作用[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2008，15(1)：23－25.Zhao Kun，Zhu WeiMing，Li YouSheng，etal.Regulation ofn－3polyunsaturated fatty acids to expression of inflammatory cytokines in rats with acute pancreatitis[J].Parenter Enteral Nutr，2008，15(1)：23－25.Chinese with abstract in English.

[11]曹亞娟，謝 敏，潘一明，等.靜脈注射魚油脂肪乳對重癥急性胰腺炎早期炎癥反應影響的研究[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2010，17(1)：36－40.Cao YaJuan，Xie Min，Pan YiMing，etal.Effect of fish oil emulsion on early stage of experimental severe acute pancreatitis[J].Parenter Enteral Nutr，2010，17(1)：36－40.Chinese with abstract in English.

[12]Fan YangYi，McMurray D N，Ly L H，etal.Dietary(n－3)polyunsaturated fatty acids remodel mouse T－cell lipid rafts[J].J Nutr，2003，133(6)：1913－1920.

[13]Chen Wei，Jiang Hua，Cai Bin，etal.Impact of lipid emulsion containing fish oil on outcomes of surgical patients：Systematic review of randomized controlled trials from Europe and Asia[J].Nutrition，2010，26(5)：474－481.

[14]Kilian M，Heukamp I，Gregor J I，etal.n－3，n－6，andn－9 polyunsaturated fatty acids－which composition in parenteral nutrition decreases severity of acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis in rats？[J].Int J Colorectal Dis，2006，21(1)：57－63.

[15]Wang X，Li W，Li N，etal.Omega－3fatty acids－supplemented parenteral nutrition decreases hyperinflammatory response and attenuates systemic disease sequelae in severe acute pancreatitis－a randomized and controlled study[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2008，32(3)：236－241.

[16]鞏 倩，李永渝.急性胰腺炎合并胃腸運動功能紊亂的機制[J].國際外科學雜志，2006，33(3)：213－216.Gong Qian，Li YongYu.Mechanisms of acute pancreatitis combined with gastrointestinal movement dysfunction[J].Int J Surg，2006，33(3)：213－216.Chinese.

[17]劉納新，陳周潯，余 震，等.魚油對急性壞死性胰腺炎大鼠胃腸功能的影響[J].中華肝膽外科雜志，2009，15(7)：534－536.Liu NaXin，Chen ZhouXun，Yu Zhen，etal.Effect of fish oil on gastrointestinal function of rats with acute necrotizing pancreatitis[J].Chin J Hepatobiliary Surg，2009，15(7)：534－536.Chinese with abstract in English.

[18]Park B K，Chung J B，Lee J H，etal.Role of oxygen free radicals in patients with acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2003，9(10)：2266－2269.

[19]Lasztity N，Hamvas J，BiróL，etal.Effect of enterally administeredn－3polyunsaturated fatty acids in acute pancreatitis－a prospective randomized clinical trial[J].Clin Nutr，2005，24(2)：198－205.

[20]Petrov M S，Atduev V A，Zagainov V E.Advanced enteral therapy in acute pancreatitis：is there a room for immunonutrition？A meta－analysis[J].Int J Surg，2008，6(2)：119－124.