血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用

居海寧，卞金陵

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院預(yù)防保健科，上海200433；2.上海第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200137)

[本文編輯] 蘭 芬

心力衰竭(heart failure，HF)是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，死亡率高，5年生存率與惡性腫瘤相差不大。近幾年來，HF的發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥。歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology)估計(jì)，在歐洲9億人口中，有癥狀HF的發(fā)生率為0.4%～2%[1]。2007年，美國的心血管疾病總體死亡率為0.251 2%，心血管疾病死亡病例數(shù)占所有死亡病例數(shù)的33.6%，即每3例死亡病例中有1例死于心血管疾病，有1／9的死亡被證實(shí)與HF有關(guān)[2]。2007年，我國對(duì)35～74歲城鄉(xiāng)居民共15 518人隨機(jī)抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示，HF患病率為0.9%，計(jì)算得到全國HF病人約為400萬。對(duì)我國50家醫(yī)院的住院病例進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HF住院率只占同期心血管疾病的20%，但病死率卻占40%，提示其預(yù)后不佳[3]。HF的死亡原因依次為泵衰竭(59%)、心律失常(13%)和猝死(13%)，導(dǎo)致HF發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)。內(nèi)源性神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活在心肌重構(gòu)和HF進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。HF病人的血液循環(huán)和組織中的去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮、內(nèi)皮素、血管加壓素和細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1α、白介素1β、干擾素γ等)的水平均有不同程度升高，這些物質(zhì)單獨(dú)或協(xié)同作用可對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生不利影響，不僅可導(dǎo)致鈉潴留和外周血管收縮，從而使心室的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力增高，而且對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒性作用，可促進(jìn)心肌的纖維化，進(jìn)一步改變衰竭心臟的結(jié)構(gòu)，降低心功能。神經(jīng)激素激活也對(duì)心肌細(xì)胞和間質(zhì)(纖維、基質(zhì)和流體物質(zhì))產(chǎn)生有害效應(yīng)，改變這些細(xì)胞的功能和表型。激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)是心功能不全的主要神經(jīng)－體液代償機(jī)制。RAAS被激活后，AngⅡ及醛固酮分泌增加，使心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化，加重心肌損傷，使心功能惡化，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)－體液機(jī)制，使病情日趨惡化。因此，治療HF的關(guān)鍵就是阻斷神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)[4]。

1 慢性心力衰竭(CHF)的評(píng)估

1.1 治療效果的評(píng)估 (1)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)：可評(píng)價(jià)HF治療后臨床癥狀的變化。(2)6min步行試驗(yàn)：可評(píng)估病人的運(yùn)動(dòng)耐力或治療效果。

1.2 疾病進(jìn)展的評(píng)估 綜合評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展包括以下方面：(1)癥狀惡化，NYHA心功能分級(jí)惡化；(2)因HF加重需要增加藥物劑量或增加新藥治療；(3)因HF或其他原因需住院治療；(4)死亡。其中，住院事件對(duì)于臨床和經(jīng)濟(jì)效益的評(píng)估最有意義。死亡率是臨床預(yù)后的主要指標(biāo)，大型臨床試驗(yàn)均以存活率評(píng)價(jià)治療效果，這一做法已對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生重要影響。

1.3 預(yù)后的評(píng)定 多變量分析表明，以下臨床表現(xiàn)有助于判斷HF的預(yù)后和存活[5]：左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下 降，NYHA心功能分級(jí)惡化，低鈉血癥的程度加重，運(yùn)動(dòng)峰耗氧量減少，心電圖12導(dǎo)聯(lián)QRS波增寬，發(fā)生慢性低血壓和腎功能不全(包括血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率降低)，不能耐受常規(guī)治療，發(fā)生難治性容量超負(fù)荷。

檢測(cè)腦利鈉肽 (brain natriuretic peptide，BNP)水平有助于診斷HF，同時(shí)也是最新的預(yù)后評(píng)價(jià)及指導(dǎo)治療的指標(biāo)。CHF可能導(dǎo)致癥狀性和無癥狀性左心室功能障礙病人血漿BNP水平升高。研究證實(shí)，BNP診斷HF的敏感性、特異性、陰性準(zhǔn)確度和陽性準(zhǔn)確度分別為97%、84%、97%和70%[6]。血漿高水平BNP預(yù)示嚴(yán)重心血管事件，包括死亡的發(fā)生。HF治療過程中，血漿BNP水平下降提示預(yù)后改善。大多數(shù)HF導(dǎo)致呼吸困難的病人的BNP＞400ng／L。BNP在100～400ng／L還應(yīng)考慮其他原因，如肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、HF代償期等。N端前腦利鈉肽(N－terminal pro－brain natriuretic peptide，NT－proBNP)是BNP激素原分裂后沒有活性的N末端片段，它比BNP的半衰期更長(zhǎng)、更穩(wěn)定，其濃度可反映短時(shí)間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放量，因此更能反映BNP通路的激活。血漿NT－proBNP水平也隨HF程度加重而升高。HF治療后，NT－proBNP＜200ng／L提示預(yù)后良好。最新的一項(xiàng)研究提示：對(duì)75歲及以下的慢性心功能不全病人，以NT－proBNP為衡量指標(biāo)的激素指導(dǎo)療法，比常規(guī)指南治療能更好地降低主要心血管事件的發(fā)生率和死亡率[7]。

2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)在CHF治療中的應(yīng)用

CHF的治療自20世紀(jì)90年代以來已有了非常明顯的轉(zhuǎn)變：從改善心臟短期血流動(dòng)力學(xué)異常、增強(qiáng)心肌收縮力的藥物治療，轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。HF的治療目標(biāo)不僅是改善癥狀，提高病人的生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低HF的死亡率和住院率。阻斷RAAS已成為延緩HF病變進(jìn)展的主要策略之一。ACEI和ARB是目前最常用的阻斷血管緊張素的藥物。

2.1 ACEI類藥物 ACEI是RAAS抑制劑中研究得最多、最深入的藥物，該類藥物主要通過以下兩個(gè)機(jī)制改善CHF的癥狀。(1)抑制RAAS。ACEI能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，從而降低血液循環(huán)和組織中的AngⅡ水平，還能阻斷AngⅠ～Ⅶ的降解，進(jìn)一步降低AngⅡ水平，起到擴(kuò)張血管及抗增生作用。組織RAAS在心肌重構(gòu)中起關(guān)鍵作用。當(dāng)HF處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，心臟組織RAAS仍處于持續(xù)激活狀態(tài)；心肌ACE活性增加，血管緊張素原mRNA水平上升，AngⅡ受體密度增加。(2)作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，通過緩激肽－前列腺素－一氧化氮通路而發(fā)揮有益作用。ACEI升高緩激肽水平的作用與抑制AngⅡ的作用同樣重要。臨床長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI時(shí)，盡管血液循環(huán)中的AngⅡ水平不能持續(xù)降低，但ACEI仍能發(fā)揮長(zhǎng)期效益，其有益作用部分是由緩激肽通路所致。20世紀(jì)80～90年代的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(CONSENSUSⅡ、SOLVD－T)[8，9]結(jié)果顯示，應(yīng)用ACEI長(zhǎng)期治療HF病人能顯著降低病死率，ACEI已成為治療HF的首選藥物。

Garg等[10]對(duì)32項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示：ACEI使HF病人因HF惡化的再住院率降 低 35% (P＜0.01)，總死亡率降低23%(P＜0.01)。左心室功能不全的無 HF癥狀病人應(yīng)用ACEI后較少發(fā)展為癥狀性HF，從而減少入院率。對(duì)于癥狀性HF病人，5項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(共涉及12 763例病人)的薈萃分析表明，ACEI能顯著降低死亡率、因HF導(dǎo)致的住院率、心肌梗死病人的再梗死率，并且其有益作用獨(dú)立于年齡、性別和左心室功能狀況。SOLVD－T試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HF病人在接受ACEI治療期間(3～4年內(nèi))所獲得的降低死亡率的效益，在長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪期間繼續(xù)存在，其中無癥狀左心室功能異常病人的死亡率還有進(jìn)一步降低[9]。

2.2 ARB類藥物 研究顯示，腎素－血管緊張素最終激活的AngⅡ只占體內(nèi)AngⅡ的30%，而組織不經(jīng)過ACE激活的AngⅡ要占70%。ACEI通過抑制AngⅡ的生成而發(fā)揮效應(yīng)，而ARB阻斷AngⅡ作用共同通路的最后環(huán)節(jié)，也就是ACEI只阻斷了RAAS系統(tǒng)30%的作用，ARB類藥物作為ACEI的替代用藥，直接抑制AngⅡ受體，與ACEI有類似的作用。ARB可阻斷所有經(jīng)ACE途徑或非ACE途徑(如糜酶)生成的AngⅡ與AngⅡ1型受體(AT1)結(jié)合，從而避免或改善因AT1過度興奮導(dǎo)致的諸多不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、細(xì)胞壞死和凋亡等。這些生理變化都在HF的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。ARB還可能通過加強(qiáng)AngⅡ與AngⅡ2型受體(AT2)結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。ARB對(duì)緩激肽的代謝無影響，因此一般不引起咳嗽，但也不能通過提高血清緩激肽濃度發(fā)揮可能的有利作用。因此，研究者認(rèn)為，ARB應(yīng)與ACEI具有相當(dāng)甚至更好的治療HF療效[11]。

然而，ARB在ACEI出現(xiàn)10年后才問世，在與ACEI的臨床效益比較中還經(jīng)歷了一波三折。在對(duì)比研究初期，氯沙坦治療老年病人HF療效評(píng)價(jià)研究(ELITE)[12]、氯沙坦治療 HF病人的生存狀況研究(ELITEⅡ)[13]和心肌梗死后AngⅡ拮抗藥氯沙坦最佳治療試驗(yàn)(OPTIMAAL)[14]均提示，ARB對(duì)HF的療效并不優(yōu)于ACEI，同時(shí)也否定了ARB在作用機(jī)制上占優(yōu)勢(shì)的說法。纈沙坦HF試驗(yàn)(Val－HeFT)的實(shí)施給大眾帶來希望，但結(jié)果并不理想。Val－HeFT試驗(yàn)結(jié)果提示，在ACEI的基礎(chǔ)上加用纈沙坦是有益的，主要表現(xiàn)為加用纈沙坦后房顫發(fā)生率降低37%[15]。Jong等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用ACEI相比，加用ARB能顯著降低HF病人的住院率，但不能降低死亡率?？驳厣程菇档虷F病死率、病殘率試驗(yàn)(CHARM－Added[17]和 CHARMAlternative試驗(yàn)[18])是迄今為止規(guī)模最大、設(shè)計(jì)最佳、涉及面最廣的以ARB治療HF的臨床試驗(yàn)，主要研究終點(diǎn)均為心血管病所致死亡或因HF惡化導(dǎo)致的住院。研究發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)使用ACEI的有癥狀的HF和LVEF≤40%的病人中，坎地沙坦可進(jìn)一步降低病死率和總住院次數(shù)。在不能耐受ACEI的上述病人中，坎地沙坦顯著減少了主要終點(diǎn)事件心血管病所致死亡或HF所致住院。因此，在不能耐受ACEI不良反應(yīng)(如頑固性咳嗽)的HF病人中，ARB可作為替代用藥。但是，ARB的療效并不能與ACEI媲美。在CHARM－Alternative試驗(yàn)中，大劑量(32mg／次，qd)坎地沙坦使心血管病所致死亡和HF所致住院的總發(fā)生率降低23%，ACEI使心血管病所致死亡和HF所致住院的總發(fā)生率降低35%，兩者仍然存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.001)。ONTARGET和 TRANSCEND 試 驗(yàn) 發(fā) 現(xiàn)[19]，ARB可在心血管病高危人群中達(dá)到與ACEI相同的保護(hù)作用，但是由于有更多的試驗(yàn)證據(jù)，因此ACEI可能仍然是治療HF的首選藥物。近年來，隨著ARB臨床試驗(yàn)資料的積累，ARB類藥物在HF治療中的地位有所提高。

3 ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用的前景

RAAS在調(diào)節(jié)心血管病病人的血壓和水、電解質(zhì)平衡中起著重要的作用。用ACEI和ARB阻斷RAAS可降低血壓，降低CHF發(fā)病率和死亡率，并可減少蛋白尿，降低腎功能減退的速度。雖然這些藥物非常有效，并已廣泛運(yùn)用于心血管疾病和腎臟疾病的治療，但ACEI和ARB仍然無法完全抑制RAAS。對(duì)于心血管病合并腎臟疾病的病人，ACEI和ARB聯(lián)合用藥對(duì)某些病人是優(yōu)于單用任何一種藥物。隨著對(duì)醛固酮在心臟病發(fā)病機(jī)制中認(rèn)識(shí)的深入和直接腎素抑制劑(direct rennin inhibitors，DRI)阿利吉侖的出現(xiàn)，HF的治療策略已經(jīng)出現(xiàn)了新的、更充分抑制RAAS的組合，其中包括阿利吉侖和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor blockers，MRB)[20]。最新研究提示，阿利吉侖和ACEI或ARB聯(lián)用，比單獨(dú)使用ACEI或ARB能更好地阻斷RAAS，降低血漿腎素水平，同時(shí)更穩(wěn)定地控制血壓[21]。這也說明，更完全地阻斷RAAS仍然是未來幾年心血管疾病治療的研究重點(diǎn)。

ARB有可能完全阻斷AngⅡ的不利作用，而ACEI可通過升高緩激肽水平取得部分效益，兩類藥物在作用機(jī)制上存在互補(bǔ)性，這為兩藥的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。但是在臨床治療過程中，對(duì)HF病人聯(lián)用ACEI和ARB是否有益，觀點(diǎn)并不十分統(tǒng)一。Mehta等[22]開展了一項(xiàng)ACEI類藥物和坎地沙坦聯(lián)合治療HF(LVEF平均值為30%)病人的研究，入選115例病人，其中109例(95%)不符合首次使用坎地沙坦，最常見的原因是77%的病人不能獲得推薦劑量的ACEI，29%無癥狀，20%有癥狀性低血壓，35%的病人不能耐受ACEI的不良反應(yīng)(如刺激性干咳、血管水腫)，所以在普通的CHF病人中大規(guī)模聯(lián)用ACEI和ARB并不可行。

目前，已經(jīng)有結(jié)果的ACEI和ARB聯(lián)合治療CHF試驗(yàn)的結(jié)論并不完全一致。Cohn等[23]研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦和ACEI合用治療HF病人(NYHA心功能分級(jí)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí))，160mg／次，bid，不能降低總死亡率，但使死亡和發(fā)病聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低13.2%(P＝0.009)。在CHARM－Added試驗(yàn)中，坎地沙坦與ACEI合用使主要終點(diǎn)心血管病導(dǎo)致死亡或因HF惡化住院率降低15%(P＝0.001)，顯示有效[17]。在VALIANT試驗(yàn)中，纈沙坦與卡托普利合用的效益并不優(yōu)于單用其中一種藥物，而不良反應(yīng)發(fā)生率卻增加[24]。在ONTARGET試驗(yàn)中，替米沙坦與雷米普利聯(lián)合用藥并沒有增加療效，相反發(fā)生更多的藥品不良反應(yīng)(ADRs)[25]。Kum 等[26]在一項(xiàng)ACEI類藥物和厄貝沙坦聯(lián)用治療HF病人的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：在ACEI的治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦，可改善癥狀，提高病人的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及腎功能無特殊影響。

綜合目前積累的證據(jù)，臨床醫(yī)師普遍認(rèn)為，ACEI和ARB聯(lián)合用藥與單用ACEI相比，對(duì)于左心室功能不全病人不能降低心血管不良事件的發(fā)生率，因此兩藥聯(lián)用不適合該類病人。如果選擇組合策略，可能需要更密切的監(jiān)測(cè)，以早期發(fā)現(xiàn)ADRs[27]。ARB是否能與 ACEI合用治療 HF，目前仍有爭(zhēng)論。歐洲心臟病學(xué)會(huì) HF治療指南和美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)HF治療指南，分別推薦兩者聯(lián)合用于治療HFⅡa類和Ⅱb類方案，B級(jí)證據(jù)。

難治性HF(即頑固性HF)是經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時(shí)仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)的HF。如有進(jìn)行性加重的結(jié)構(gòu)性心臟病的病人，因HF需反復(fù)住院且不能安全出院，需長(zhǎng)期在家靜脈用藥，等待心臟移植，也包括部分NYHAⅣ級(jí)病人。近幾年來，對(duì)難治性HF的藥物治療無明顯進(jìn)展，血液濾過、心室同步化治療及心臟移植有一定療效，但限于我國目前的條件，無法普遍開展。國內(nèi)的臨床研究仍舊集中于短期糾正血流動(dòng)力學(xué)異常的藥物治療，包括多巴胺、多巴酚丁胺、氨力農(nóng)、地高辛等藥物。對(duì)以ACEI為主要RAAS阻斷劑的聯(lián)合用藥方案治療效果不佳的病人，能否聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB，以更完全地阻斷RAAS，從而實(shí)現(xiàn)延緩疾病進(jìn)展的目標(biāo)，還需進(jìn)一步研究以證實(shí)。

歐洲心臟病學(xué)會(huì)2005年發(fā)布的《慢性心力衰竭診斷與治療指南》修訂版，進(jìn)一步提高了ARB在HF治療中的地位，但ACEI仍然是HF藥物治療的首選。新指南將“心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)降低，不能耐受ACEI的病人應(yīng)當(dāng)使用ARB”增加為Ⅰ類建議；將“不能耐受ACEI的病人使用ARB”由Ⅱa類上升為Ⅰ類建議。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的ARB是坎地沙坦和纈沙坦。該指南同時(shí)指出，對(duì)有癥狀的HF病人在ACEI基礎(chǔ)上聯(lián)用ARB可改善病死率及發(fā)病率。但在應(yīng)用利尿劑、ACEI、β受體拮抗劑治療后仍有癥狀的NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)HF，由于ARB和ACEI聯(lián)用的依據(jù)不足，目前尚不推薦作為常規(guī)療法。在保證安全的前提下，ARB和ACEI聯(lián)合應(yīng)用可以在小范圍的特殊病人中推廣，但用藥時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。其臨床療效如何，尚待更多臨床研究證實(shí)。

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