耐多藥結(jié)核病診療管理試點(diǎn)地區(qū)耐藥基線調(diào)查結(jié)果分析

弭鳳玲 杜建 徐彩紅 姜曉穎 馬艷 高靜韜 岳淑敏 端木宏謹(jǐn) 傅瑜 王黎霞 李亮

(1.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 北京 101149;2.中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心 北京 102206)

我國(guó)是全球27個(gè) MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一[1],MDR-TB是我國(guó)結(jié)核病控制的主要障礙之一。湖北省武漢市和廣東省深圳市作為我國(guó)第一批全球基金項(xiàng)目(簡(jiǎn)稱“項(xiàng)目”)MDR-TB控制試點(diǎn)地區(qū),沒有開展MDR-TB診療管理的經(jīng)驗(yàn),缺少制定標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的依據(jù)。方案的制定是根據(jù)有限的耐藥數(shù)據(jù)、抗結(jié)核藥品的暴露情況、環(huán)絲氨酸進(jìn)口存在障礙及國(guó)內(nèi)外專家的建議等,確定為6 Z Km Lfx(Ofx)Pto PAS/18 Z Lfx(Ofx)Pto PAS(Z：pynazinamide,吡嗪酰胺;Km：kanamycin,卡那霉素;Lfx ：levofloxacin,左氧氟沙星;Ofx ：ofloxacin,氧氟沙星;Pto：protionamide,丙硫異煙胺;PAS：Paraaminosalicylic acid,對(duì)氨基水楊酸)。如對(duì)Km耐藥使用卷曲霉素(capreomycin,Cm)替代,如對(duì)Z、Lfx(Ofx)、Pto或 PAS 耐藥可用 E(ethambutol,乙胺丁醇)替代。為檢驗(yàn)試點(diǎn)地區(qū)現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案制定的合理性,為今后完善MDR-TB治療方案提供借鑒,2008年在2個(gè)項(xiàng)目試點(diǎn)地區(qū)分別采取整群抽樣的方法開展了耐藥基線調(diào)查。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2008年1月1日至12月31日期間,廣東省深圳市和湖北省武漢市耐藥基線調(diào)查確診的MDR-TB病例。

1.2 調(diào)查方法

1.2.1 藥敏試驗(yàn) 在省級(jí)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行以下藥物的藥敏試驗(yàn)：S(stréptomycin,鏈霉素)、E、Ofx 、Km 。藥敏試驗(yàn)采用WHO耐藥監(jiān)測(cè)指南中推薦的比例法。

1.2.2 質(zhì)量保證 對(duì)參與調(diào)查的相關(guān)人員分別進(jìn)行了耐藥基線調(diào)查項(xiàng)目培訓(xùn)和實(shí)驗(yàn)室操作培訓(xùn),考核合格后方可開展工作。藥敏試驗(yàn)開始前,由香港跨國(guó)參比實(shí)驗(yàn)室對(duì)深圳市慢性病防治中心實(shí)驗(yàn)室和湖北省疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行藥敏試驗(yàn)熟練度測(cè)試,均獲得通過(guò)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 獲得的數(shù)據(jù)錄入Epidata數(shù)據(jù)庫(kù),利用SAS軟件分析。對(duì)耐藥情況采用率和構(gòu)成比描述。組間比較采用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P值＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 深圳和武漢市肺結(jié)核患者耐多藥整體情況

2.1.1 深圳和武漢市肺結(jié)核患者耐多藥情況 本次耐藥基線調(diào)查共分離出105株耐HR(異煙肼,利福平)菌株,其中58株來(lái)自初治患者,47株來(lái)自復(fù)治患者。深圳市涂陽(yáng)肺結(jié)核患者耐多藥率為5.3%,其中初治涂陽(yáng)耐多藥率為3.7%,復(fù)治涂陽(yáng)耐多藥率為17.2%;武漢市涂陽(yáng)肺結(jié)核患者耐多藥率為7.4%,其中初治涂陽(yáng)耐多藥率為5.0%,復(fù)治涂陽(yáng)耐多藥率為15.9%(表1)。

2.1.2 MDR-TB耐藥情況 105例MDR-TB的耐藥譜(表2)中,以耐異煙肼(isoniazid,H)+利福平(rifampicin,R)+S(34.5%,20/58)和耐 H+R+E+S(22.4%,13/58)組合最為常見。MDR-TB患者同時(shí)耐 S率為74.3%(78/105);耐 E率為41.0%(43/105);耐 Km 率為 11.4%(12/105);耐Ofx率為22.9%(24/105),初、復(fù)治MDR-TB患者對(duì)上述4種藥物的耐藥率比較,P值均＞0.05(表3),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 深圳和武漢市初、復(fù)治組涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的耐多藥情況

表2 深圳和武漢市不同耐藥組合在初、復(fù)治耐多藥患者中的耐藥情況

表3 深圳和武漢市不同藥敏檢測(cè)結(jié)果在初、復(fù)治耐多藥患者中的耐藥情況比較

表4 深圳市初、復(fù)治耐多藥患者不同藥敏檢測(cè)結(jié)果中的耐藥情況比較

表5 武漢市初、復(fù)治耐多藥患者不同藥敏檢測(cè)結(jié)果中的耐藥情況比較

2.1.3 廣泛耐多藥(XDR-TB)情況 105例MDRTB患者中,有8例XDR-TB患者。其中初治3例(5.2%,3/58),復(fù)治5例(10.6%,5/47)。

2.2 深圳、武漢市MDR-TB患者耐藥情況

2.2.1 深圳市MDR-TB耐藥情況 深圳市納入MDR-TB患者41例,其中初治患者25例,復(fù)治患者16例。對(duì)初、復(fù)治 MDR-TB患者的 S、E、Km 和Ofx 4種藥物的耐藥情況進(jìn)行比較,P值均＞0.05(表4),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 武漢市MDR-TB患者耐藥情況 武漢市納入MDR-TB患者64例,初治患者33例,復(fù)治患者31例。對(duì)初、復(fù)治 MDR-TB患者S、E、Km 和 Ofx 4種藥物的耐藥情況進(jìn)行比較,P值均＞0.05(表5),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 深圳和武漢市初、復(fù)治MDR-TB患者耐藥情況比較 對(duì)深圳和武漢市初治MDR-TB患者S、E和Km 的耐藥情況進(jìn)行比較,=0.0005、=0.0345=1.5151,P值均＞0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)Ofx的耐藥情況進(jìn)行比較,=6.4033,P值＜0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,武漢市高于深圳市(30.3%與4.0%)。對(duì)深圳和武漢市復(fù)治MDR-TB患者S、E、Km 和Ofx的耐藥情況進(jìn)行比較,=0.1563=0.1113、=0.9249、=0.9624,P值均＞0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

MDR-TB治療策略分為標(biāo)準(zhǔn)化治療、經(jīng)驗(yàn)性治療和個(gè)體化治療。標(biāo)準(zhǔn)化治療是指在缺乏個(gè)體藥敏試驗(yàn)結(jié)果的情況下,根據(jù)有代表性的患者群體耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)治療方案,同一群體的所有患者使用同一治療方案[2]。設(shè)計(jì)一個(gè)有效的MDR-TB治療方案包括如下步驟：(1)治療方案應(yīng)至少包括4種確定有效或幾乎確定有效藥物[如藥物敏感性試驗(yàn)顯示敏感和(或)之前沒有應(yīng)用過(guò)該藥];(2)應(yīng)用1種注射藥至少6個(gè)月,痰菌陰轉(zhuǎn)后應(yīng)用4個(gè)月;(3)痰菌陰轉(zhuǎn)后至少治療18個(gè)月[2]。MDR-TB治療的核心藥物包括一種氟喹諾酮類藥物(FQ),如莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、Lfx或 Ofx;一種二線注射劑,如 Km,阿米卡星(amikacin,Am)或 Cm。MDR-TB治療方案可包括E和Z,但只能作為輔助藥[2]。項(xiàng)目試點(diǎn)地區(qū)深圳、武漢市制定治療策略時(shí),綜合考慮了我國(guó)各地區(qū)醫(yī)務(wù)人員診治能力參差不齊,大部分省級(jí)和地(市)級(jí)實(shí)驗(yàn)室未開展二線藥物敏感試驗(yàn)質(zhì)量控制,缺乏全面的耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)等客觀情況,確定采用標(biāo)準(zhǔn)化治療策略,并根據(jù)上述原則制定了試點(diǎn)地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。

本研究結(jié)果顯示深圳、武漢市105例MDR-TB患者耐藥譜中,以耐H+R+S組合(34.5%)和耐H+R+E+S組合(22.4%)最為常見。MDR-TB患者同時(shí)耐S和E的耐藥率較高,Ofx耐藥率較高(為22.9%,24/105),Km的耐藥率較低,與2007—2008年衛(wèi)生部組織開展的全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果相近[3]。初、復(fù)治MDR-TB患者對(duì)S、E、Km和Ofx耐藥情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次研究未對(duì)Pto和PAS耐藥情況進(jìn)行調(diào)查,但這兩種藥物在我國(guó)近年未廣泛使用被認(rèn)為有效,因此認(rèn)為項(xiàng)目地區(qū)采用的標(biāo)準(zhǔn)化方案基本符合MDR-TB治療原則和當(dāng)?shù)匾咔?。但該方案將E(耐藥率為41.0%)這一耐藥率如此高的藥物作為惟一的口服替代藥,將對(duì)部分需使用替代藥品治療的患者造成不利影響;Pto與H有部分交叉耐藥[4],且與PAS合用時(shí)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率高,建議在條件允許的情況下采用抗結(jié)核作用更有效的氟喹諾酮類藥物替代Ofx,并采用其他抗結(jié)核二線藥物替代Pto。

對(duì)深圳和武漢市初治耐多藥肺結(jié)核患者耐藥情況進(jìn)行比較,S、E和Km的耐藥情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但對(duì)Ofx的耐藥情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明兩個(gè)地區(qū)的初治耐多藥肺結(jié)核患者不能采用同一治療方案。武漢市對(duì)Ofx的耐藥率較高(31.3%),將其作為標(biāo)化方案的主要藥物之一是否合理,將影響武漢市耐多藥肺結(jié)核患者的治療效果[5-9]。因Lfx/Mfx對(duì)Ofx耐藥菌株可能還保留部分效果,建議對(duì)武漢市耐多藥肺結(jié)核患者治療前進(jìn)行二線藥敏試驗(yàn),或去除標(biāo)準(zhǔn)方案中的Ofx,采用 Lfx/Mfx治療,為患者提供有效的化療方案[10]。復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者對(duì)S、E、Km和Ofx的耐藥情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩市的復(fù)治患者可采用同一治療方案。

通過(guò)深圳和武漢市的基線調(diào)查顯示XDR-TB患者數(shù)較少,因此在方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)以MDR-TB為主,當(dāng)懷疑為XDR-TB時(shí)可進(jìn)行藥敏試驗(yàn),根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和臨床用藥史及時(shí)調(diào)整化療方案。

綜上所述,項(xiàng)目試點(diǎn)地區(qū)采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案與當(dāng)?shù)啬退幾V基本一致,深圳、武漢市同一地區(qū)內(nèi)初、復(fù)治MDR-TB患者可采用同一治療方案,但不同地區(qū)間耐藥譜存在差異。目前采用的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案基本符合深圳市耐藥譜,適用于深圳地區(qū)MDR-TB患者治療,該方案用于武漢市MDR-TB患者治療時(shí),將Ofx作為標(biāo)準(zhǔn)方案的主要藥物之一有待進(jìn)一步研究。建議在今后的工作中綜合考慮臨床、實(shí)驗(yàn)室和當(dāng)?shù)啬退幾V采取以標(biāo)準(zhǔn)化治療和個(gè)體化治療方案相結(jié)合的治療模式[11-12]。

[1]World Health O rganization.M ultidrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB)2010 g lobal report on surveillance and response.Geneva：WHO,2010：17-19.

[2]Wo rld Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis emergency update 2008.Geneva：WHO,2008：75-82.

[3]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告(2007—2008).北京：人民衛(wèi)生出版社,2010：30.

[4]DeBarber AE,Mdluli K,Bosman M,et al.Ethionamide activation and sensitivity in multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis.Proc Natil Acad Sci USA,2000,97(17)：9677-9682.

[5]Yew WW,Chan CK,Chau CH,et al.Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens.Chest,2000,117(3)：744-751.

[6]Chan ED,Laurel V,Strand MJ,et al.T reatment and outcome analysis of 205 patients with multidrug-resistant tuberculosis.Am J Respir Crit Care Med,2004,169(10)：1103-1109.

[7]Leimane V,Riekstina V,Holtz T H,et al.Clinical outcome of individualized treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia：a retrospective cohort study.Lancet,2005,365(9456)：318-326.

[8]Yew WW,Chan CK,Leung CC,et al.Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis：preliminary results of a retrospective study from Hong Kong.Chest,2003,124(4)：1476-1481.

[9]Van Deun A,Maug AK,Salim M A,et al.Short,highly effective and inex pensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis.Am J Respir Crit Care M ed,2010,182(5)：684-692.

[10]Kam KM,Yip CW,Cheung T L,et al.Stepwise decrease in moxifloxacin susceptibility amongst clinical isolates of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis：correlation with oflox acin susceptibility.Microb Drug Resist,2006,12(1)：7-11.

[11]Timperi R.Han LL,Sloutsky A,et al.Drug resisrance profiles of Mycobacterium tuberculosis isolates：five years'experience and insight into treatment strategies for M DR-T B in Lima,Peru.Int J Tuberc lung Dis,2005,9(2)：175-180.

[12]Reschl SC,Salomon JA,M urray M,et al.Cost-effectiveness of treating multidrug-resistant tuberculosis.PLos M ed,2006,3(7)：1048-1057.