【作者】帥萬鈞,晁勇,王寧,徐世寧
1 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學工程科,北京市,100048
2 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)務部科訓科,北京市,100048
醫(yī)療器械臨床試驗[1]是指:獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構,對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性,按照規(guī)定進行試用或驗證的過程。醫(yī)療器械臨床試驗的目的,是評價受試產品是否具有預期的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗,必須由具有療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機構審核,經其醫(yī)學倫理委員會評審通過后,方可開展。目前,各醫(yī)療機構未有統(tǒng)一規(guī)范的醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查操作標準。為保證醫(yī)療器械臨床試驗的科學、規(guī)范和安全,本文就醫(yī)療機構中醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查工作的要點進行分析和評述。
醫(yī)療器械臨床試驗分醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗證。
醫(yī)療器械臨床試用是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械理論原理、基本結構、性能等要素能否保證安全性有效性。臨床試用的范圍是:市場上尚未出現過,安全性、有效性有待確認的醫(yī)療器械。
醫(yī)療器械臨床驗證是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械與已上市產品的主要結構、性能等要素是否實質性等同,是否具有同樣的安全性、有效性。臨床驗證的范圍是:同類產品已上市,但對它的安全性、有效性需要進一步確認的醫(yī)療器械。
1) 該產品具有復核通過的注冊產品標準或相應的國家、行業(yè)標準;
2) 該產品具有自測報告;
3) 該產品具有國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院質量技術監(jiān)督部門認可的檢測機構出具的產品型式試驗報告,且結論為合格;
4) 受試產品為首次用于植入人體的醫(yī)療器械,應當具有該產品的動物試驗報告;其它需要由動物試驗確認產品對人體臨床試驗安全性的產品,也應當提交動物試驗報告。
醫(yī)療器械臨床試驗開展之前,須向醫(yī)療機構倫理委員會提交臨床試驗的審查申請,提供開展臨床試驗的資質證明和試驗方案等,經倫理委員會專家評審并批準后方可進行試驗研究。醫(yī)療機構的倫理審查內容主要包括以下幾點。
1) 試驗設計的科學性
醫(yī)療器械臨床試驗的設計應該科學、規(guī)范和細致。試驗設計是科學研究的整體規(guī)劃和布局,設計的錯誤所導致的后果是很嚴重的,甚至可能導致整個研究的全盤否定。
醫(yī)療機構倫理委員會審查醫(yī)療器械臨床試驗設計時,主要針對以下幾個方面:臨床試驗的研究問題是否具有科學意義,是否具備開展臨床試驗的條件;臨床試驗的研究方法是否合理,工作流程是否規(guī)范;臨床試驗的受試人群選擇是否合理,樣本量是否合適;試驗的統(tǒng)計學方法是否合理;試驗設計能否支持試驗假說等。
2) 臨床試驗的安全性
安全性審查是醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查的一項重大內容。試驗中安全風險一般來源于以下幾個方面:醫(yī)療器械使用存在的潛在安全隱患;試驗用醫(yī)療器械干預臨床正常醫(yī)療帶來的安全風險;受試人群自身條件帶來的安全風險(如過敏體質)。倫理審查首先需要評估醫(yī)療器械臨床試驗的風險等級,對于重大風險的應重點關注。一般而言,國家《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中第三類醫(yī)療器械臨床試驗即為重大風險。
倫理委員會審查醫(yī)療器械臨床試驗的安全風險應把握受試者風險最小化原則[2]。風險最小化的措施包括:研究機構或研究者具備開展該項試驗的條件和資質,能夠勝任該項研究,并與該項試驗不存在利益沖突;試驗過程有充分的措施發(fā)現和預防潛在風險的發(fā)生;試驗中有充分的安全監(jiān)察體系和措施;等。
3) 知情同意
知情同意是指受試者對醫(yī)療器械臨床試驗有充分的知情權,其參加試驗研究是在充分理解、自主選擇情形下進行的,不應受到任何欺騙、強迫或勸誘。倫理審查知情同意的主要內容包括:醫(yī)療器械的工作原理,臨床試驗研究的目的、方法和流程是否充分告知;試驗過程可能出現的安全風險和隱患是否充分告知;對試驗中出現不良反應的處理措施或備選治療方案是否充分告知;試驗過程中若發(fā)生傷害,是否提供賠償、如何賠償等是否充分告知;要說明參加試驗是自愿的,拒絕參加或試驗過程中隨時退出試驗是不會有任何處罰的;要說明試驗資料的保密措施;等。
4)臨床試驗的統(tǒng)計學問題
醫(yī)療器械臨床試驗中統(tǒng)計學設計一般要遵循“分組隨機化、可比性對照、雙盲法、可重復性測量”的原則[3]。隨機化分組,組間均衡性好,可比性強,可排除混雜偏倚;采用雙盲法可減少測量偏倚,保證數據的真實性,增加研究結果的可靠性;要設計足夠樣本量以保證臨床試驗結果的統(tǒng)計學意義,樣本量大小應根據試驗目的運用相應樣本量公式進行計算。另外,試驗設計應制定詳細收集、記錄和管理數據的方法。
倫理委員會還應對受試人群的選擇進行審查,審查內容主要包括:受試人群入選標準和排除標準是否合理;受試者的招募方式是否合適;目標人群的選擇方式是否正當;試驗收益和負擔是否在目標疾病人群中公平分配;是否包含對弱勢群體的保護;等。
5) 不良事件的處理
倫理委員會要監(jiān)督研究機構或研究者,對醫(yī)療器械臨床試驗中的不良事件進行搜集、整理和及時處理。試驗過程中不良事件處理的方法和流程是倫理審查的一項重要內容。不良事件的發(fā)生原因可能很多,如醫(yī)療器械自身缺陷,受試者的自身條件,研究方法存在的漏洞,研究人員的疏忽等。針對不同情況,研究機構或研究者應制定詳細處理不良事件的措施和實施辦法。而且,要及時對嚴重不良事件進行分析和總結,必要時召開研討會,對不良事件的發(fā)生進行科學分析和研究,提出充分有效地防范措施,否則不能繼續(xù)開展臨床試驗。
6) 質量控制
良好質量控制是保證醫(yī)療器械臨床試驗順利開展的必要手段。醫(yī)療器械臨床試驗中的質量控制,主要包括三個方面:一是醫(yī)療器械自身的質量控制,是醫(yī)療器械正常運行的保證;二是試驗操作的質量控制,是臨床試驗有效開展的保證;三是試驗數據的質量控制,是試驗結果準確可靠的保證。
倫理委員會應對醫(yī)療器械臨床試驗各環(huán)節(jié)的質量控制方法和監(jiān)察措施進行仔細審查。應明確:是否有完善的質量監(jiān)察機制,試驗儀器設備運行是否有安全保證措施;試驗流程和操作是否符合規(guī)范,是否有質量監(jiān)管;試驗數據的測量、記錄、簽名和存檔是否符合要求,是否有質量保證;是否根據需要制定了質量監(jiān)察或視察制度,以及是否設置相應負責人。
一般而言,醫(yī)療機構中醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查主要分以下幾個步驟:形式審查;方案評審;質量監(jiān)察;結果審核,詳細流程如圖1所示。
1) 形式審查
圖1 醫(yī)療機構中醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查流程Fig.1 The flow of ethic review of clinical experiments for medical devices
主要審查的內容包括:試驗產品是否滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局要求的開展臨床試驗的前提條件;廠家是否具有國家有關部門頒發(fā)的在有效期內的注冊證、生產許可證或經營許可證;研究機構和研究者是否具有承擔該項試驗的資格和條件,是否具有合適的試驗負責人和研究團隊。形式審查是對開展臨床試驗研究的各方資質進行審查,不合要求的不允許開展臨床試驗。
2) 方案評審
方案評審是倫理委員會成員,特別是技術專家對醫(yī)療器械臨床試驗方案進行評審。醫(yī)療器械臨床試驗方案應當以最大限度地保障受試者權益、安全和健康為首要原則,醫(yī)療器械臨床試驗開展前必須制定臨床試驗方案,并一旦通過倫理委員會審查必須按照該試驗方案進行。若試驗進行過程中發(fā)現問題需要修改,必須經倫理委員會再次審查并批準。未通過倫理審查的試驗方案不能在臨床開展。
3) 質量監(jiān)察
質量監(jiān)察是對臨床試驗開展過程中試驗質量的監(jiān)督和管理。通過對試驗操作、數據測量和記錄等進行定期巡查和不定期抽查,及時發(fā)現和糾正臨床試驗中的問題,以確保臨床試驗質量。對于存在重大違規(guī)和嚴重隱患的臨床試驗,倫理委員會有權利責令研究者停止或終止臨床試驗。
4) 結果審核
臨床試驗報告應在醫(yī)療器械臨床試驗完成后按試驗方案的要求和規(guī)定的格式撰寫。倫理委員會需要對試驗結果和試驗報告進行認真審核,主要包括:試驗數據是否真實、可信;試驗數據分析是否合理、詳實;結論推斷是否合適、恰當;試驗過程中是否發(fā)生不良事件,如何解釋;利益分配是否符合規(guī)定,特別是受試者利益。若結果審核過程中發(fā)現試驗報告需要修改,修改后的試驗報告必須經倫理委員會再次審核。
1)試驗產品滿足開展臨床試驗的前提條件;
2)試驗實施者或研究者具備開展該研究的資質;
3)臨床試驗設計科學、合理,試驗方案規(guī)范、細致,試驗具有可行性;
4)受試者在試驗過程中的安全風險最小化;
5)受試者的安全風險相對于對受試者的預期受益或預期知識發(fā)現的重要性來說是合理的;
6)受試者的選擇是在公平、自愿、充分知情條件下進行的;
7)每位受試者或其法定代理人對參加的臨床試驗知情同意,且知情同意具有相應的文件證明;
8)有充分的安全監(jiān)察計劃保證受試者的安全;
9)有充分的規(guī)定保護受試者的隱私;
10)必要時,有保護弱勢群體受試者的措施。
[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號, 《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》.2004年
[2]Ross S, Weijer C, Gafni A, Ducey A, Thompson C and Lafreniere R.Ethics, economics and the regulation and adoption of new medical devices: case studies in pelvic floor surgery.BMC Med Ethics,2010, 11:14.
[3]Totaro A, Volpe A, Sacco EP, et al, Continuing evolution of statistical tests in medical research [J].Urologia, 2010, 77(4): 232-239.