基于時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法的焦慮癥疾病患者磁共振腦功能連接分析

王志康， 婁海芳， 孫建忠

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州，310009

隨著功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging fMRI）技術(shù)的發(fā)展, 磁共振腦功能的研究開(kāi)始逐漸重視人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的并行性以及不同腦區(qū)之間的信息流動(dòng)(即腦連接)，以便全面和深入地探索腦功能的機(jī)制。已有幾種腦功能連接分析方法,包括時(shí)間相關(guān)系數(shù)性分析[1]、結(jié)構(gòu)方程模型(SEM)[2]、動(dòng)態(tài)因果模型(DCM)[3]等被成功用于人腦功能連接和有效連接的研究。然而，從生理角度來(lái)說(shuō)，大腦是一個(gè)非線(xiàn)性系統(tǒng)[4-6]，上述線(xiàn)性處理技術(shù)往往無(wú)法提取腦功能中的一些非線(xiàn)性特征信息。

基于混沌理論的非線(xiàn)性時(shí)空Lyapunov指數(shù)在對(duì)Logistic耦合映象格子、Lotka-Volterra耦合映象格子以及Host-parasitoid耦合映象格子的研究表明[7]，該方法可以檢測(cè)低維混沌，因此可以用來(lái)評(píng)價(jià)和刻畫(huà)一個(gè)非線(xiàn)性系統(tǒng)的特征。本文嘗試，利用時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法研究廣泛焦慮癥的腦功能連接的特征。

廣泛焦慮癥（generalized anxiety disorders）是焦慮癥疾病的主要類(lèi)型之一，以經(jīng)常或者持續(xù)的緊張、恐懼、煩惱、過(guò)分擔(dān)心為特征。臨床上對(duì)于焦慮癥功能障礙的相關(guān)研究已有很多，但焦慮的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制仍舊不清楚。利用fMRI技術(shù)觀測(cè)焦慮癥患者做有關(guān)情緒刺激的實(shí)驗(yàn)中顯示，與焦慮行為有關(guān)的腦區(qū)主要集中在前額葉、前顳葉和扣帶回前部等區(qū)域，其中前額葉與工作記憶和目標(biāo)導(dǎo)向的行為有關(guān)，前顳葉等區(qū)域與聽(tīng)覺(jué)感知及語(yǔ)言理解有關(guān)，扣帶回前部在一般情緒加工過(guò)程中有重要作用[8,9]。

1 原理與算法

Lyapunov指數(shù)是相空間中鄰近軌道的平均指數(shù)發(fā)散率的數(shù)值表征，用以刻畫(huà)混沌運(yùn)動(dòng)的初態(tài)敏感性。如果最大Lyapunov指數(shù)為正，則系統(tǒng)具有初態(tài)敏感性，其運(yùn)動(dòng)為混沌；如果最大的Lyapunov指數(shù)為零，表明系統(tǒng)對(duì)初值不敏感，呈現(xiàn)周期運(yùn)動(dòng)；如果最大Lyapunov指數(shù)小于零，則系統(tǒng)的長(zhǎng)期行為與初值無(wú)關(guān)，將收斂到一個(gè)平衡點(diǎn)[10]。經(jīng)典Lyapunov指數(shù)計(jì)算方法，在腦電分析和認(rèn)知功能的研究中應(yīng)用很廣。但經(jīng)典計(jì)算方法的一個(gè)特點(diǎn)是要獲得穩(wěn)健的估計(jì)值需要很大的數(shù)據(jù)量。很多學(xué)者給出了一些所需數(shù)據(jù)量的經(jīng)驗(yàn)公式，如Wolf認(rèn)為要得到一個(gè)好的最大Lyapunov指數(shù)估計(jì)值，時(shí)間序列長(zhǎng)度N應(yīng)滿(mǎn)足N≥10D～30D（D為吸引子的分形維數(shù)），所以也為其在醫(yī)學(xué)工程技術(shù)中的應(yīng)用帶來(lái)了不少的困難。在醫(yī)學(xué)工程中常常需要研究信號(hào)性質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化，因而要求十分短的數(shù)據(jù)就能獲得表現(xiàn)信號(hào)特征的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

Ricard V.SolE和 Jordi Bascompte于1995年提出了一種時(shí)空Lyapunov指數(shù)的計(jì)算方法。該方法借助于動(dòng)力系統(tǒng)的空間分布獲得所需要的信息，特別適用于具有空間分布但持續(xù)時(shí)間卻非常短的時(shí)間序列集[7]。時(shí)空Lyapunov指數(shù)定義為[7]：

這里，h,k是動(dòng)力系統(tǒng)里不同的兩個(gè)點(diǎn)，每個(gè)點(diǎn)的原始時(shí)間序列有m個(gè)時(shí)間點(diǎn)，d是相空間重構(gòu)長(zhǎng)度，N是＜h,k＞對(duì)的數(shù)目。要求：

2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)處理

2.1 對(duì)象、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和fMRI數(shù)據(jù)采集

(1) 對(duì)象 22名受試者參加實(shí)驗(yàn)，其中患者組11人(男性6人，女性5人，年齡31-59歲)，對(duì)照組11人(男性6人，女性5人，年齡30-57歲)，兩組性別、年齡和文化程度相匹配?；颊呓M為我院2007年8月至2008年7月門(mén)診和病房的初診患者，符合CCMD-III焦慮性神經(jīng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兩周內(nèi)未接受過(guò)心理治療或精神科藥物治療。對(duì)照組為我院及附近社區(qū)的健康志愿者。

(2) 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 功能磁共振實(shí)驗(yàn)方式采用組塊設(shè)計(jì)，刺激任務(wù)通過(guò)聽(tīng)覺(jué)呈現(xiàn)。無(wú)詞語(yǔ)刺激與情緒中性詞交替作為控制任務(wù)，情緒中性詞與威脅性情緒詞交替作為實(shí)驗(yàn)任務(wù)?？刂迫蝿?wù)與實(shí)驗(yàn)任務(wù)均掃描8個(gè)時(shí)間點(diǎn)（scans），每個(gè)時(shí)間點(diǎn)為2s，實(shí)驗(yàn)任務(wù)與控制任務(wù)各重復(fù)交替6次。無(wú)詞語(yǔ)刺激時(shí)，要求被試者盡量不要有主動(dòng)思維活動(dòng)；詞語(yǔ)刺激時(shí)，要求被試者仔細(xì)聽(tīng)通過(guò)耳機(jī)傳入的詞語(yǔ)。

(3) fMRI數(shù)據(jù)采集 采用德國(guó)西門(mén)子1.5T SONATA超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，掃描序列為單次激發(fā)EPI序列，參數(shù)TR/TE/Flip=2500 ms/40ms/90o，F(xiàn)OV=24 cm*24 cm，Thickness=6 mm， Gap=1 mm，Matrix=64*64，掃描時(shí)間6 min24s 。

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理和感興趣區(qū)域（ROI）選擇

用SPM2軟件（Wellcome Department of Imaging Neuroscience: http:// www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理和統(tǒng)計(jì)參數(shù)分析。數(shù)據(jù)預(yù)處理包括頭動(dòng)校正，圖像對(duì)準(zhǔn)，空間標(biāo)準(zhǔn)化和利用高斯核的空間平滑化。兩組被試者采用單一樣本t檢驗(yàn)（one sample t-test）分析。根據(jù)SPM2統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果，患者組和對(duì)照組有共同的激活區(qū)（P＜0.003），分別是左側(cè)Brodmann area 47（BA47），右側(cè)額下回Inferior Frontal Gyrus （rIFG）以及左右側(cè)額中回Medial Frontal Gyrus（MFG）。我們對(duì)每一被試者樣本的激活區(qū)以最大t值為中心選取10mm圓球作為計(jì)算興趣區(qū)（Region Of Interest ROI) 。

2.3 功能連接分析

功能連接是度量空間上分離的腦區(qū)在時(shí)間上的相關(guān)性[11]，精確的定義[12]為：“在解剖連接限定的范圍內(nèi)，神經(jīng)元或神經(jīng)元團(tuán)的非線(xiàn)性動(dòng)態(tài)活動(dòng)引起的統(tǒng)計(jì)依賴(lài)模式”。為了用非線(xiàn)性時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法對(duì)功能連接進(jìn)行比較分析，定義標(biāo)準(zhǔn)化Lyapunov指數(shù)(Normalized exponent, NE)與標(biāo)準(zhǔn)化Lyapunov指數(shù)變化值（Normalized variance exponent，NVE）兩個(gè)指標(biāo)。對(duì)每個(gè)被試者，每個(gè)ROI作為獨(dú)立的動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)，定義NE[12]：

其中i代表rIFG、BA47或MFG之一。λmix是三個(gè)ROI組成的混合系統(tǒng)的時(shí)空Lyapunov指數(shù)。NE作為局域腦功能連接的連接度參數(shù)。

NVE定義為任意兩個(gè)ROI混合后的標(biāo)準(zhǔn)化Lyapunov指數(shù)變化值：

其中i, j代表rIFG、BA47或MFG之一。其中λi,j是所選腦區(qū)i, j中所有體素點(diǎn)混合計(jì)算的Lyapunov指數(shù)，也即表征混合體系的動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。NVE作為遠(yuǎn)程腦功能連接的連接度參數(shù)。

為了和以往的研究結(jié)果比較，在相同的數(shù)據(jù)預(yù)處理下，還分析了相同ROI之間的相關(guān)系數(shù)值。

3 結(jié)果

由于對(duì)照組中3位被試者在實(shí)驗(yàn)中頭部運(yùn)動(dòng)原因，所得數(shù)據(jù)無(wú)法使用，因此我們對(duì)相匹配的病人組3被試者也不做比較處理。

圖1顯示3個(gè)ROI中，病人組與對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)化Lyapunov指數(shù)比較， NE值在兩組被試之間沒(méi)有顯著性差異（P＜0.5）。

圖1 3個(gè)感興趣區(qū)域內(nèi)，病人組與對(duì)照組的NE比較Fig.1 Comparison of NE value among patients group and controls group in 3 ROI

圖2顯示3組ROI兩兩組合中，病人組與對(duì)照組的NVE比較。由圖2看出，右側(cè)額下回與Brodmann47區(qū)的NVE(rIFG-BA47)，Brodmann47區(qū)與雙側(cè)額中回的NVE(BA47-MFG)在兩組被試之間沒(méi)有顯著性差異(P＜0.5)；右側(cè)額下回與雙側(cè)額中回之間的NVE(rIFGMFG)在兩組被試之間有顯著性差異(P＜0.01)。

圖2 任意兩個(gè)感興趣區(qū)域間，病人組與對(duì)照組的NVE比較Fig.2 Comparison of NVE value among patients group and controls group in 2 random ROI

圖3顯示3組ROI兩兩組合中，病人組與對(duì)照組的相關(guān)系數(shù)比較。由圖3看出，右側(cè)額下回與Brodmann47區(qū)的相關(guān)系數(shù)(rIFG-BA47)，Brodmann47區(qū)與雙側(cè)額中回的相關(guān)系數(shù)(BA47-MFG)在兩組被試之間沒(méi)有顯著性差異(P＜0.5)；右側(cè)額下回與雙側(cè)額中回之間的相關(guān)系數(shù)(rIFG-MFG)在兩組被試之間有顯著性差異(P＜0.05)。

圖3 任意兩個(gè)感興趣區(qū)域間，病人組與對(duì)照組的相關(guān)系數(shù)比較Fig.3 Comparison of correlation coefficients among patients group and controls group in 2 random ROI

兩組被試者3個(gè)ROI的時(shí)空Lyapunov指數(shù)都為正數(shù)，見(jiàn)表1。

表1 病人組與對(duì)照組各個(gè)ROI的時(shí)空Lyapunov指數(shù)值Tab.1 The spatiotemporal Lyapunov exponent value of every ROI among patients group and controls group

圖4為各個(gè)被試rIFG與MFG之間的NVE值。

圖4 各個(gè)被試rIFG, MFG之間的NVE比較Fig.4 Comparison of NVE between rIFG and MFG among each test

4 討論

混沌理論認(rèn)為，系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)演化決定于混沌吸引子的性質(zhì)，但因?yàn)閷?shí)際的混沌吸引子是不可測(cè)的，我們所能觀測(cè)到的只是一些可測(cè)時(shí)間序列。如果該時(shí)間序列經(jīng)過(guò)相空間重構(gòu)后，能從理論上保證混沌吸引子的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不變，那我們就可以用重構(gòu)后的向量集來(lái)估計(jì)原混沌吸引子。

fMRI的原始數(shù)據(jù)并不是真正的狀態(tài)變量，而是由狀態(tài)變量投影到低維空間的投影值。但根據(jù)動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)理論，一個(gè)系統(tǒng)的某個(gè)瞬時(shí)狀態(tài)由狀態(tài)變量決定，并且狀態(tài)變量的相空間也反之確定該系統(tǒng)。因此，理論上可用非線(xiàn)性特征參量來(lái)描述fMRI時(shí)間序列。

由圖1可看出，所選的三個(gè)感興趣區(qū)域中，NE值在兩組被試之間都沒(méi)有顯著性差異，一個(gè)重要原因是ROI的選擇方法?；赟PM的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，所選的ROI是兩組被試之間共同激活程度最高的腦區(qū)（P＜0.003），所選體素的時(shí)間序列包含共同信息的可能性最高。研究所用的時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法顯示兩組被試之間沒(méi)有顯著性差異，一方面與ROI的選擇標(biāo)準(zhǔn)一致，驗(yàn)證了本方法的可行性；另一方面，在用時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法計(jì)算任意兩個(gè)ROI之間的NVE時(shí)，也排除由于ROI不同引起NVE不同的可能性。

分析兩組被試在3個(gè)ROI的時(shí)空Lyapunov指數(shù)可以看出（數(shù)據(jù)見(jiàn)表1），所有時(shí)空Lyapunov指數(shù)都為正數(shù)，說(shuō)明腦活動(dòng)的局部動(dòng)力學(xué)有非線(xiàn)性性質(zhì)。

由圖2和圖3可看出，相對(duì)于相關(guān)系數(shù)，采用時(shí)空Lyapunov指數(shù)變化量計(jì)算功能連接有較大的組內(nèi)差異。具體比較各個(gè)被試rIFG與MFG之間的NVE值(圖4)，可以看出對(duì)照組和病人組的NVE值具有明顯的空間分布差異，除了個(gè)別被試的NVE值有較大偏離外，病人組的NVE值位于0.2至0.4之間，對(duì)照組的NVE值位于0.0至0.2之間。這進(jìn)一步說(shuō)明了時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法計(jì)算的功能連接度在病人組與對(duì)照組之間存在顯著性差異。個(gè)別被試標(biāo)準(zhǔn)偏差較高的主要原因是組內(nèi)個(gè)體差異大，實(shí)驗(yàn)中有很多參數(shù)無(wú)法量化，如被試對(duì)帶有威脅性詞語(yǔ)的反應(yīng)程度不僅與被試當(dāng)時(shí)的心理生理狀態(tài)有關(guān)，而且還與被試的以往經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

在圖2和圖3中已表明，右側(cè)額下回與雙側(cè)額中回之間的NVE(rIFG-MFG)在兩組被試之間有顯著性差異(P＜0.05)，相關(guān)系數(shù)也有顯著差異(P＜0.1)。并且，病人組rIFG與MFG腦區(qū)之間的NVE值較對(duì)照組高，相關(guān)系數(shù)值較對(duì)照組低，說(shuō)明病人組rIFG與MFG之間的功能連接較低。同時(shí)也表明，與線(xiàn)性相關(guān)系數(shù)方法相比，非線(xiàn)性時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法具有更高的靈敏度。

額中回(MFG)參與情緒有關(guān)的認(rèn)知任務(wù)。Teasdale在帶有不同情緒色彩(正面，中性，負(fù)面)的圖片和詞交替出現(xiàn)的組塊設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中表明[13]，正常人在做正面/負(fù)面交替以及正面/中性交替實(shí)驗(yàn)中，MFG激活，rIFG未激活；正面/中性交替實(shí)驗(yàn)中，MFG未激活，rIFG激活。rIFG和MFG都參與情緒信號(hào)的傳遞過(guò)程，但是分工有所不同，rIFG傾向于被非負(fù)面情緒刺激信號(hào)激活，而MFG傾向于被負(fù)面情緒刺激信號(hào)激活。病人組的NVE值較高，即功能連接有所減弱，可能的解釋是病人對(duì)負(fù)面情緒刺激的反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈，過(guò)烈的反應(yīng)使得病人對(duì)不同腦區(qū)之間功能整合（這里主要是參與情緒控制的腦區(qū)）的能力有所減弱。

比較圖2與圖3可看出，時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法計(jì)算的兩個(gè)腦區(qū)之間功能連接的性質(zhì)與相關(guān)系數(shù)分析方法所得結(jié)果一致。NVE值揭示的是功能連接的差異性，NVE值越大，反映功能連接的程度越弱，相應(yīng)的相關(guān)系數(shù)值也越小。上述一致性的可能解釋是腦區(qū)之間的相關(guān)性同時(shí)包含有線(xiàn)性與非線(xiàn)性成分。

5 結(jié)論

盡管本研究工作是初步的，如何進(jìn)一步驗(yàn)證使用時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法揭示線(xiàn)性處理方法未能揭示的現(xiàn)象，需要以后進(jìn)一部的研究。但我們認(rèn)為，由于人腦是一個(gè)復(fù)雜的非線(xiàn)性系統(tǒng)，利用非線(xiàn)性的處理方法能更好地刻畫(huà)腦功能連的非線(xiàn)性特征。在我們的研究中，利用時(shí)空Lyapunov指數(shù)方法能明顯地反映焦慮癥疾病的病人右側(cè)額下回與雙側(cè)額中回之間的功能連接存在異常。

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