多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌

王新林 王湘輝

（蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院腫瘤科，甘肅 蘭州 730050）

卵巢癌發(fā)病率在女性生殖腫瘤中位居第3位，但其病死率居首位。以鉑類為主的一線化療方案在卵巢癌治療中取得了一定的療效，但多數(shù)患者仍然復(fù)發(fā)并產(chǎn)生耐藥。對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌治療主要采用化療，對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)患者及鉑類難治性患者，目前尚無統(tǒng)一化療方案。我們應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療28例復(fù)發(fā)性卵巢癌，取得較好的效果，報(bào)道如下。

表1 多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑方案治療復(fù)發(fā)性卵巢癌不良反應(yīng)分析 n（%）

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年10月至2010年6月經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者28例，年齡32～71歲，中位年齡45歲。KPS（Karnof-sky）評(píng)分：50-80分，平均65分。所有患者均接受過卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后均接受過以鉑類為主的化療方案。其中漿液性腺癌17例，黏液性腺癌5例，子宮內(nèi)膜樣腺癌2例，透明細(xì)胞癌2例。

1.2 治療方法

多西紫杉醇75mg/m2靜脈滴注1h，d1；奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h，d1；21d為1個(gè)周期。為了防止多西紫杉醇引起的液體潴留和過敏反應(yīng)，所有患者治療前1天開始口服地塞米松片16mg/d，d1～3；同時(shí)常規(guī)給予止吐、升白細(xì)胞等對(duì)癥支持治療。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

近期客觀療效依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)（GCIG）卵巢癌療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]：完全有效（CR）：患者化療后可測(cè)量病灶消失和（或）CA125降至正常（≤35U/mL）維持4周以上；部分有效（PR）：可測(cè)量病灶和（或）CA125下降≥50%維持4周以上；穩(wěn)定（SD）：病灶及CA125下降不足50%或無變化；進(jìn)展（PD）：病灶與CA125持續(xù)增長(zhǎng)。有效率=CR+PR?；煻拘苑磻?yīng)評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

28例接受多西紫杉醇+奧沙利鉑治療的中位療程數(shù)為4個(gè)（2～7個(gè)）?？傆行蔆R+PR 53.5%（15/28），其中CR2例（7.1%），PR13例（46.4%），SD8例（28.6%），PD5例（17.9%）。

2.2 不良反應(yīng)

主要是骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等，主要為Ⅰ度、Ⅱ度。無1例患者因化療毒性而死亡。骨髓抑制主要是白細(xì)胞減少，血液學(xué)毒性均為可逆性，不發(fā)生累積。非血液學(xué)毒性如肝臟、腎臟毒性均不嚴(yán)重。見表1。

3 討 論

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中病死率最高的腫瘤，由于其特定的解剖部位加上此類疾病的早期多無明顯臨床癥狀，因而就診時(shí)多已屬晚期，即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者復(fù)發(fā)。其治療方法主要為細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，卵巢癌患者一旦復(fù)發(fā)，治愈的可能性極小，化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療手段[3]，其目的延長(zhǎng)生存期和提高患者生活質(zhì)量。

紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療提高了卵巢上皮癌化療的有效率，但該方案產(chǎn)生的嚴(yán)重神經(jīng)毒性限制了其應(yīng)用。國(guó)外多中心研究表明，多西紫杉醇是治療晚期復(fù)發(fā)卵巢癌的有效藥物。多西紫杉醇（docetaxe1）是在紫杉醇（taxo1）基礎(chǔ)上，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而開發(fā)的第二代紫杉烷類半合成抗腫瘤藥物，其抗癌譜與紫杉醇類似，作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合和阻止微管解聚，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍[4]。由于其溶解性能、生物利用度均高于紫杉醇；其次英國(guó)一項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果表明：多西紫杉醇神經(jīng)毒性低于紫杉醇，其粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于紫杉醇組，但研究中發(fā)現(xiàn)這種不良反應(yīng)經(jīng)處理后不會(huì)影響化療的正常進(jìn)行，故多西紫杉醇在多種腫瘤治療效果上均優(yōu)于紫杉醇。最近的一項(xiàng)國(guó)外研究表明，多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑方案對(duì)于67%鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌有效[5]。國(guó)內(nèi)王健等[6]研究報(bào)道，多西紫杉醇與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，總有效率為55.6%。奧沙利鉑（oxaliplatin）（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司）化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，為第三代鉑類衍生物，藥代動(dòng)力學(xué)與目前臨床上廣為應(yīng)用的順鉑（DDP）相似，且與順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑無交叉耐藥性，屬于二室分布模型，分布相迅速，排除相緩慢，終末排出相很長(zhǎng)。半衰期為24h，給藥3周后仍可測(cè)出殘余鉑。由于奧沙利鉑具有水溶性高、毒性低，其胃腸道反應(yīng)輕微，無明顯的腎毒性和較輕的血液學(xué)毒性等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于治療結(jié)直腸癌、卵巢癌等[7]。

復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化、分層的綜合治療。對(duì)于鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌再次治療有較好的效果，應(yīng)積極采取化療和（或）手術(shù)等治療，以期延長(zhǎng)患者的生存期；而對(duì)于鉑耐藥和難治性卵巢癌則應(yīng)更多地考慮到患者的生存質(zhì)量和各種治療的毒副反應(yīng)。Marc Salzberg等[8]經(jīng)研究認(rèn)為，如果以鉑類為基礎(chǔ)的化療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)卵巢癌復(fù)發(fā)，應(yīng)當(dāng)用其他藥物如紫杉醇，PLD，拓普替康，吉西他濱等治療；如果鉑類治療6個(gè)月以后復(fù)發(fā)，鉑類與紫杉醇的聯(lián)合化療是最有效的。本組采用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌28例病例中，總有效率（CR+PR）53.5%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間TTP 9.6個(gè)月，中位生存時(shí)間MST 17.2 個(gè)月，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相近。本方案毒副反應(yīng)輕，包括骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。出現(xiàn)骨髓抑制（67.8%）、外周神經(jīng)毒性反應(yīng)（39.3%）是可逆的并且無蓄積作用，一般持續(xù)時(shí)間短，給予G-CSF升白細(xì)胞治療，維生素B12肌肉注射或口服甲鈷胺片營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，同時(shí)在應(yīng)用奧沙利鉑1周內(nèi)，叮囑患者注意保暖，毒副反應(yīng)可以很快恢復(fù)。其次脫發(fā)（53.6%）常見為可逆性。消化道反應(yīng)（28.5%），使用格拉司瓊、思密達(dá)等止吐、止瀉積極對(duì)癥治療后能較快恢復(fù)。其他毒副反應(yīng)較少見肝腎毒性（3.6%），按要求用地塞米松預(yù)防性處理后，未出現(xiàn)過敏及體液潴留綜合征，亦無因治療出現(xiàn)相關(guān)性死亡。

我們采用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌中，對(duì)腫瘤緩解率、無進(jìn)展生存期、臨床受益等方面均有進(jìn)一步改善，且該方案低毒和耐受性好，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[1] Rustin GJ,Quinn M,Thigpen T,et al.Re:New guidelinesto evaluate the response to treatment in solid tumors(ovari-an cancer)[J].J Natl Cancer Inst,2004,96(6):487-488.

[2] Vergote I,Rustin GJ,Eisenhauer EA,et al.New guide-lines to evaluate the response to treatment in solid tumors(ovarian cancer)gynecologic cancer intergroup[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(18):1534-1535.

[3] 賀彬彬,孫淑華.復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(8):1280-1281

[4] Kobayashi M,Oba K,Sakamoto J,et al.Pharmacokinetic study of weekly administration does of paclitaxel in patients with advanced or recurrent gastric cancer in Japan[J].Gastric Cancer,2007,10(1):52-57.

[5] Ferrandina G,Ludovisi M,De Vincenzo R,etal.Docetaxel and oxaliplatin in the second-line treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:a phaseⅡstudy[J].Ann Oncol,2007,18(8):1348.

[6] 王健,韓娜,王海莉,等.多西紫杉醇與奧沙利鉑聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌療效評(píng)價(jià)[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,29(11):2319.

[7] 茍?zhí)m瓊.依立替康聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性卵巢癌的臨床療效分析[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2010,19(6B):705-706.

[8] Salzberg M,Thurlimann B,Lionnefois H,et al.Current Concepts of Treatment Strategies in Advanced or Reeurrent Ovarian Caneer[J].Oncology,2005,68(4/6):293-298.