口服來曲唑?qū)^經(jīng)后乳腺癌患者血清血管內(nèi)皮生長因子的影響

杜雨柔,趙亞東,劉 斌,雷 星,李 建,吳耀祿,徐妮妮

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科,陜西延安,716000)

內(nèi)分泌輔助治療在絕經(jīng)后乳腺癌中的作用已得到充分肯定[1]。絕經(jīng)后的乳腺癌患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠地轉(zhuǎn)移,用三苯氧胺治療失敗后,以往常選擇甲地孕酮和第1代芳香化酶抑制劑氨魯米特,但其毒副反應(yīng)較重,不易為患者接受。以來曲唑為代表的第3代芳香化酶抑制劑已經(jīng)逐漸成為絕經(jīng)后乳腺癌患者的新輔助內(nèi)分泌治療首選方案[2]。乳腺癌患者雌激素水平的升高可促進乳腺癌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的上升,誘導(dǎo)腫瘤血管形成,與腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān),但目前血清VEGF水平的變化與來曲唑療效與預(yù)后關(guān)系的報道較少。本研究測定乳腺癌患者血清VEGF水平在來曲唑治療前后的變化,探討血清VEGF水平與來曲唑療效之間的關(guān)系。

1 資料與方法

選擇2009年3月～2010年3月本院門診收治的絕經(jīng)后乳腺癌患者49例,并于初次門診就診后隨訪1年。納入標準:①絕經(jīng)后女性,包括自然絕經(jīng)、手術(shù)去勢、放療去勢、化療致停經(jīng)等;②經(jīng)活檢確診為浸潤性乳腺癌;③未采用其他化療及生物靶向治療。排除標準:①病情迅速進展術(shù)后不宜進行單一內(nèi)分泌治療患者;②有癥狀的全身轉(zhuǎn)移患者;③有嚴重或不能控制的內(nèi)科疾病患者;④同時存在未治愈的第2腫瘤患者。49例確診患者為觀察組,年齡42～65歲,平均49.12歲,其中浸潤性導(dǎo)管癌35例,浸潤性小葉癌8例,浸潤性導(dǎo)管癌與浸潤性小葉癌混合型6例;組織學(xué)分級Ⅰ級10例,Ⅱ級31例,Ⅲ級8例;ER(+)PR(+)21例,ER(+)PR(-)12例,ER(-)PR(+)16例。選取治療同期的28名體檢健康成年女性作為對照組,年齡40～66歲,平均48.35歲,2組一般資料比較,無顯著性差異(P>0.05)。

觀察組患者予來曲唑2.5 mg(諾華制藥公司生產(chǎn),規(guī)格:2.5 mg)口服,1次/d,并分別于用藥前清晨采集空腹靜脈血3 mL,治療1年后再次采血;對照組僅采集1次空腹靜脈血,30 min內(nèi)分離血清,-80℃凍存。排除患者在觀察期間存在感染、出血或組織創(chuàng)傷等情況。

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)檢測,Human VEGF ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程公司,檢測嚴格按產(chǎn)品說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1 用藥前后血清VEGF水平的變化

對照組血清VEGF水平為(70.11±2.56)pg/mL,觀察組患者服用來曲唑前血清VEGF水平為(403.80±13.26)pg/mL,與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);觀察組患者服用來曲唑后血清VEGF水平明顯下降至(77.67±3.10)pg/mL,與服藥前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),與健康對照組相比無顯著差異(P>0.05)。

治療前,觀察組ER(+)患者VEGF水平明顯高于ER(-)患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后ER(+)患者VEGF水平與ER(-)患者無顯著性差異(P>0.05);ER(+)患者治療前后VEGF差值明顯高于ER(-)患者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 治療前后ER(+)患者及ER(-)患者血清VEGF含量變化

2.2 來曲唑治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及不良反應(yīng)

觀察組服藥期間經(jīng)臨床和超聲評價有4例患者復(fù)發(fā),其中有2例轉(zhuǎn)移至同側(cè)腋窩淋巴結(jié),其余39例患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。觀察組來曲唑的不良反應(yīng)多為輕度或中度,以惡心(3例)、骨痛(2例)、潮熱(3例)和體重增加(3例)為主要表現(xiàn)。沒有與來曲唑相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生,經(jīng)血尿常規(guī)、肝腎功檢測未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)和生化學(xué)毒性。

3 討 論

來曲唑是一種人工合成的芳香化酶抑制劑類口服藥,具有選擇性高、作用強、副作用少等優(yōu)點。來曲唑通過抑制芳香化酶,使雌激素水平下降,從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。主要用于雌激素依賴性腫瘤,尤其是絕經(jīng)后乳腺癌患者的治療,經(jīng)多年臨床實踐,已逐漸被廣大的患者和醫(yī)生所接納[3]。

目前大多研究者認為[4],VEGF的高表達是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要機制。VEGF是誘導(dǎo)腫瘤血管形成作用最強的血管生長因子,具有特異性刺激內(nèi)皮細胞增殖和血管生成,調(diào)節(jié)血管增殖與滲透性,抑制細胞凋亡等功能。乳腺癌是典型的血管生成依賴性腫瘤。以往研究表明[5],乳腺癌組織及血清均能檢測到VEGF高表達。Maya Dadi ani等[6]研究發(fā)現(xiàn),c-Myc和活化的雌激素受體α共同結(jié)合VEGF的啟動子,無論在體內(nèi)還是體外都可穩(wěn)定促使乳腺癌組織和細胞VEGF的表達;Rebecca A等[7]研究發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體α可以誘導(dǎo)乳腺癌細胞系產(chǎn)生VEGF。這些研究都表明雌激素可使乳腺癌患者VEGF水平的增加。芳香化酶抑制劑來曲唑可以抑制雌激素的生成,由此推測,來曲唑可能通過使乳腺癌患者的VEGF水平下降,從而降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。Sasaki等[8]發(fā)現(xiàn),在體外用來曲唑處理乳腺癌細胞,發(fā)現(xiàn)其VEGF-A基因表達呈劑量依賴性下降,也從細胞水平支持了本研究中的假設(shè)。

本研究選擇絕經(jīng)后乳腺癌患者作為研究對象,用ELISA的方法檢測患者來曲唑治療后血清VEGF水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)來曲唑治療1年后血清VEGF明顯下降,且同對照組結(jié)果相近。而且通過隨訪,患者經(jīng)來曲唑治療后只有4例復(fù)發(fā),2例同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,患者無明顯副作用。實驗結(jié)果與以往的體外試驗結(jié)果一致,第1次于在體水平證實了來曲唑可降低絕經(jīng)后乳腺癌患者的血清VEGF水平,從而達到降低絕經(jīng)后乳腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的目的。且治療前ER(+)患者VEGF水平明顯高于ER(-)患者,說明乳腺癌患者VEGF水平與雌激素受體的表達與否有一定相關(guān)性。本研究通過秩和檢驗也發(fā)現(xiàn)服用來曲唑治療1年后ER(+)患者血清VEGF下降程度顯著高于ER(-)患者。根據(jù)本研究結(jié)果推測來曲唑可能以雌激素受體為靶點,通過降低雌激素水平進而降低患者血清VEGF的含量。

[1] 唐 鵬.來曲唑顯著降低激素受體陽性絕經(jīng)后乳腺癌患者的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險[J].中華乳腺病雜志(電子版),2011,5(2):261.

[2] 江澤飛,王 濤,宋三泰.早期乳腺癌后續(xù)強化輔助內(nèi)分泌治療(MA-17研究結(jié)果解讀)[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2006,10(3):29.

[3] Ellis M J,M a C.Letrozole in the neoadjuvant setting:theP024 trial[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(Suppl 1):33.

[4] Holmes C E,Huang J C,Pace T R,et al.Tamoxifen and aromatase inhibitors differentially affect vascular endothelial growth factor and endostatin levelsin women with breast cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(10):3070.

[5] 劉勝春.鋅原卟啉對種植性乳腺癌血管生成影響的實驗研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2009,13(15):1.

[6] Maya Dadiani,Dalia Seger,Tamar Kreizman,et al.Estrogen regulation of vascular endothelial growth factor in breast cancer in vitro and in vivo:the role of estrogen receptor a and c-Myc[J].Endocr Relat Cancer,2009,16(3):819.

[7] Rebecca A,Stein,Stéphanie Gaillard,et al.Estrogen-related receptor alpha induces the expression of vascular endothelial growth factor in breast cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2009,114(1-2):106.

[8] Sasaki T,Tanno S,Shibukawa K,et al.Administration of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor increases VEGF production causing angiogenesis in human small-cell lung cancer xenografts[J].Int J Oncol,2008,33(3):525.