替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑序貫治療晚期胃癌的臨床觀察

杜劍平,胡 冰,徐騰云,李玉潔

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科,安徽合肥,230001)

胃癌的發(fā)病率和死亡率居我國(guó)惡性腫瘤首位。雖然隨著醫(yī)療診斷水平的提高和醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率的不斷擴(kuò)大,早期胃癌的診斷率及治愈率也隨之上升,但由于胃癌早期癥狀無(wú)特異性,很多病人就診時(shí)疾病已到晚期,失去手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)甚至只能支持治療[1]。因此需要不斷探索有效治療該類疾病的方案。本科采用替吉奧(S-1)單藥序貫S-1聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期胃癌患者,取得很好的療效,現(xiàn)將報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月～2010年3月選擇本科室收治的晚期胃癌患者20例,患者均經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)證實(shí)。其中男13例,女7例,年齡45～78歲。其中胃癌剖腹探查術(shù)見(jiàn)大網(wǎng)膜廣泛轉(zhuǎn)移6例,伴腹腔積液4例,伴卵巢轉(zhuǎn)移2例,胃癌姑息手術(shù)后腹部皮膚轉(zhuǎn)移2例,腹壁切口腫瘤種植轉(zhuǎn)移3例。CT檢查:腹膜后淋巴結(jié)6例,合并肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例,左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。所有患者化療前血常規(guī)和肝腎功能檢查均正常,體力狀況評(píng)分(PS)采用ECOG評(píng)分≤3分。

1.2 治療方法

根據(jù)體表面積確定S-1膠囊(商品名維康達(dá),魯南制藥公司提供)劑量為80～120 mg/d,分早晚2次服用,第1～14天用藥,連續(xù)服用2周停1周,3周為1療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。待患者身體狀態(tài)好轉(zhuǎn)后(ECOG評(píng)分改善≤2分),采用S-1聯(lián)合奧沙利鉑(SOX)方案繼續(xù)治療2療程;反之,改為最佳支持治療。SOX方案:在S-1治療基礎(chǔ)之上加用奧沙利鉑,奧沙利鉑給藥130 mg/m2,靜脈滴注,d1,3周為1療程,治療 2個(gè)療程方能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。聯(lián)合化療期間,患者均給予阿扎司瓊及地塞米松止吐治療,口服S-1時(shí)合并使用胃復(fù)安及茶苯海明給予止吐治療。

1.3 觀察指標(biāo)

每次化療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖?；熎陂g及結(jié)束后每周查血常規(guī)、生化2次,如果發(fā)現(xiàn)服藥期間出現(xiàn)Ⅱ級(jí)骨髓抑制,不停藥;出現(xiàn)高于Ⅱ級(jí)的骨髓抑制,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)并用粒細(xì)胞集落刺激因子治療,對(duì)癥支持治療,不停藥。完成2療程化療后全面復(fù)查影像學(xué)及體質(zhì)狀況的評(píng)估,觀察近期療效和不良反應(yīng)。

1.4 療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

①療效評(píng)價(jià)采用美國(guó)癌癥研究所制定的RESIST療效評(píng)估,將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),以 CR+PR統(tǒng)計(jì)為有效率(RR);②不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng),分為0～Ⅳ級(jí);手足綜合征分為Ⅲ級(jí),Ⅰ級(jí):麻木、瘙癢、無(wú)痛性紅斑和腫脹;Ⅱ級(jí):疼痛性紅斑和腫脹;Ⅲ級(jí):潮濕性蛻皮、潰瘍、水皰和重度疼痛。

2 結(jié) 果

2.1 療效

20例患者中經(jīng)過(guò)2個(gè)療程的S-1單藥治療。1例出現(xiàn)病情進(jìn)展,1例無(wú)法耐受化療,2例患者都改為最佳支持治療;其余18例患者情況好轉(zhuǎn)后,繼續(xù)進(jìn)行 2個(gè)療程的SOX治療后評(píng)估療效。最終療效評(píng)估:PR 11例(55.0%),SD 7例(35.0%),總有效率為90.0%。

2.2 不良反應(yīng)

S-1單藥化療共39個(gè)周期,其中1例患者因Ⅳ級(jí)腹瀉合并Ⅲ級(jí)惡心、嘔吐,僅行1個(gè)療程化療,其余患者不良反應(yīng)均為Ⅱ級(jí)以下,病人完全能耐受,不良反應(yīng)見(jiàn)表1。其余18例患者進(jìn)行36個(gè)周期S-1+奧沙利鉑(SOX)聯(lián)合化療,不良反應(yīng)見(jiàn)表2。SOX方案中18例患者不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)及周圍神經(jīng)毒性。白細(xì)胞減少發(fā)生率為88.9%,其中:Ⅰ～Ⅱ級(jí)占83.4%,Ⅲ級(jí)占5.6%;血小板減少發(fā)生率為27.8%,惡心、嘔吐發(fā)生率為88.9%,腹瀉發(fā)生率為66.6%,肝功能損害11.1%,手足綜合征發(fā)生率為16.7%,周圍神經(jīng)毒性Ⅰ級(jí)為100%。S-1單藥和SOX方案化療期間所有病人均出現(xiàn)食欲減退。

表1 S-1單藥化療患者不良反應(yīng)(例)

表2 SOX方案18例患者不良反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

化療是胃癌綜合治療中重要的治療方法,臨床中常見(jiàn)的是以5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案。研究表明5-Fu對(duì)細(xì)胞增殖中各時(shí)相均有作用,而以DNA合成期的作用最佳。其劑量-反應(yīng)曲線是一條漸近線,在濃度(C)和時(shí)間(T)中,T是影響療效的主要因素。由于5-Fu口服后吸收和利用較低,相反經(jīng)動(dòng)靜脈給藥,藥物濃度穩(wěn)定,療效確切[2]。S-1膠囊是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)組成的復(fù)方制劑[3-5]。其中替加氟是5-Fu的口服前體藥物,具有優(yōu)良的口服生物利用度,能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶[6];CDPH能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,降低氟尿嘧啶的代謝,有助于長(zhǎng)時(shí)間維持腫瘤組織中氟尿嘧啶的有效濃度[7];OXO能夠阻斷氟尿嘧啶的磷酸化,口服給藥后在胃腸組織中有很高的分布濃度,從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的磷酸化,進(jìn)而減輕氟尿嘧啶的消化道毒性[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)S-1單藥治療胃癌的有效率可達(dá)49%[9]。

奧沙利鉑是第3代鉑類藥物,其作用機(jī)制和其它鉑類藥物類似,均以DNA為靶作用部位,由鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來(lái)阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄[10-12],其主要的毒副反應(yīng)是周圍神經(jīng)毒性,而胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制均較順鉑為輕,無(wú)腎毒性[13]。近年來(lái)開(kāi)始用于治療晚期胃癌,與S-1聯(lián)合順鉑相比,S-1與奧沙利鉑聯(lián)合化療,毒副作用不疊加,安全性更理想。

目前已經(jīng)明確,在胃癌的化療方案中,聯(lián)合化療方案要好于單藥方案。在實(shí)際工作中,一些胃癌病人診斷明確時(shí)因身體情況差已明顯不足以耐受化療,只能采用最佳支持治療。S-1具有毒副作用輕,單藥治療胃癌有效率高等優(yōu)勢(shì),因此本研究首先采用S-1單藥治療,且服藥方法與常規(guī)治療方法(連續(xù)服藥4周停2周)不同[14],采用連續(xù)服用2周停1周的方案,患者身體狀況好轉(zhuǎn)后再采用S-1聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行治療,嘗試治療終末期胃癌患者。S-1單藥治療主要的毒副作用為Ⅰ～Ⅱ級(jí)血液學(xué)毒性,不影響患者的生活質(zhì)量和治療。S-1膠囊聯(lián)合奧沙利鉑化療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)及周圍神經(jīng)毒性。其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為88.9%,主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí);惡心、嘔吐發(fā)生率為88.9%,腹瀉發(fā)生率為66.6%,手足綜合征發(fā)生率為16.7%。其中,Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少,發(fā)生率僅為5.6%,G-CSF治療后可繼續(xù)化療。20例患者中PR 11例(55.0%),SD 7例(35.0%),總有效率為90.0%。研究表明對(duì)一些晚期胃癌不能耐受常規(guī)化療的患者,可先采用替吉奧單藥治療,再序貫替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的治療方案,療效確切,提高了患者生存質(zhì)量,值得臨床進(jìn)一步研究應(yīng)用。

[1] 趙 韜,魏 莉,劉 健.胃癌多藥耐藥的研究進(jìn)展[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2005,9(11):42.

[2] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué).第2版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:11.

[3] 劉偉先,趙 靚,劉 晶,等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(24):54.

[4] 佐志剛,潘東風(fēng),蔡曉軍,等.替吉奧化療聯(lián)合三維適形放射治療56例中晚期食管癌[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2010,32(22):2446.

[5] 王鐵山,李鳳玉,王舒琦.多西他賽與替吉奧聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2011,25(3):361.

[6] 寇小格,齊 博,李小瑞,等.尿嘧啶替加氟加順鉑聯(lián)合同步放射治療干預(yù)局部晚期非小細(xì)胞肺癌[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,27(2):187.

[7] 許洪偉,秦成勇,劉吉勇 ,等.人胃癌原代細(xì)胞培養(yǎng)化療藥物敏感性評(píng)價(jià)[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2003,41(3):278.

[8] Ueda Y,Yamagishi H,Yamashita T,et al.S-1-induced,prolonged complete regression of lung metastasis from gastric cancer refractory to 5'-DFUR:a case report with pharmacokinetic study[J].Jpn J Clin Oncol.2004,34(5):282.

[9] Rino Y,Takanashi Y,Yukawa N,et al.A phase I study of bi-weekly combination therapy with S-1 and docetaxel for advanced or recurrent gastric cancer[J].Anticancer Res,2006,26(2B):1455.

[10] 楊予丹.奧沙利鉑在大腸癌術(shù)后的臨床療效[J].中國(guó)臨床保健雜志,2011,14(3):307.

[11] 王運(yùn)紅.卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)腸癌的療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,17(4):506.

[12] 王有猛,闞慶生.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案治療晚期結(jié)直腸癌30例[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,35(9):926.

[13] Raymond E,Faivre S,Chaney S,et al.Cellular and Molecular Pharmacology of Oxaliplatin[J].Mol Cancer Ther,2002,1(3):227.

[14] Rha S Y,Jeung H C,Kim H K,et al.A phaseⅡ study of oral S-1 pharmacokinetics and pharmacogenomic investigation in advanced or recurrent gastric cancer[J].Journal of Clinic Oncology,2006,24(18S):4072