一種度他雄胺合成新工藝

劉龍成

（重慶萬利康制藥有限公司，重慶 墊江 408302）

引言

度他雄胺 (Dutasteride，CAS#:164656-23-9)，化學(xué)名為(5α，17β)-N-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酰胺，是葛蘭素史克(GSK)公司研制,2003年6月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市的一種I型和Ⅱ型兩種同工形式甾體類5α-還原酶(一種能夠?qū)⒉G酮轉(zhuǎn)化成5α-二氫睪酮的細(xì)胞內(nèi)酶)的選擇性抑制劑[1]，是一種新型治療良性前列腺增生（BPH）的藥物，可減少急性尿潴留和減少BPH手術(shù)治療。較非那雄胺作用更迅速，效果更顯著，因該藥的療效確切、劑量小、副作用較低，因此受到患者的廣泛好評[2]。

圖1.酰氯法合成度他雄胺

3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酸(代號：DT4，CAS#:104239-97-6)是合成度他雄胺的關(guān)鍵中間體，其合成工藝在我國已趨完善，其合成的收率、質(zhì)量均居世界前列，價(jià)廉易得。

由DT4合成度他雄胺（代號：DTS），據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，目前主要有以下幾種方法：

1.酰氯法：文獻(xiàn)[3-5]提供的是以甲苯或直接以吡啶為溶劑，以氯化亞砜或草酰氯為酰氯化試劑，經(jīng)由 DT4-酰氯（III）與 2，5-雙三氟甲基苯胺（2,5-bis(trifluoromethyl)aniline，BTFMA） 反應(yīng)制備DTS的方法。收率分別為48%、85%與86%。

圖2.混合酸酐法合成度他雄胺

該方法是目前仍較好的合成方法，但本法在合成過程中及后處理中產(chǎn)生的氯化氫廢氣在工業(yè)生產(chǎn)中會嚴(yán)重腐蝕生產(chǎn)設(shè)備。

2 混合酸酐法：文獻(xiàn)[6-8]提供的是以乙腈為溶劑，將DT4在DBU催化下與特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐（IV或V），再與BTFMA反應(yīng)制備DTS的方法。收率70%。需要低溫（-30℃）與強(qiáng)的路易氏酸BF3-乙醚溶劑催化反應(yīng)。能耗高，工業(yè)生產(chǎn)危險(xiǎn)性大，產(chǎn)品純化較困難，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

3 新型中間體法：文獻(xiàn)[9]提供的是將DT4酰氯法與氨反應(yīng)制成DT4-酰胺（II），將BTFMA重氮化置換為2,5-雙三氟甲基碘代苯（VI），二者以二甲苯為溶劑，以碳酸鉀與銅粉催化，回流反應(yīng)50-60小時(shí)制備DTS的方法。收率60%。反應(yīng)時(shí)間長，能耗高，后處理復(fù)雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

圖3.新型中間體法合成度他雄胺

本文在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，利用DT4羧基的酸性，與氨直接反應(yīng)成DT4-銨鹽（I）；利用羧酸銨鹽類易于脫水成酰胺的特性，將所得銨鹽直接脫水成DT4-酰胺（II）；再利用酰胺催化下與BTFMA進(jìn)行胺交換反應(yīng)成功制備了度他雄胺(DTS)。反應(yīng)專屬性好，產(chǎn)品易于純化，三步反應(yīng)總收率達(dá)92%以上，純度達(dá)99.5%以上。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、IR、MS予以確認(rèn)。從根本上避免使用有害、有毒化學(xué)原料，工藝簡便、收率高、質(zhì)量好、成本低、三廢少，符合綠色化學(xué)合成要求，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

合成路線如下：

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 試劑與儀器

DT4(CAS#:104239-97-6,重慶萬利康制藥有限公司生產(chǎn),HPLC純度99.54%)，20%氨水，二甲苯，乙腈，硫酸鋯（Zr(SO4)2·4H2O,CAS:7446-31-3），N，N-二甲氨基吡啶（DMAP），對甲苯磺酸（PTS·H2O），硫氰化鉀(KSCN)，2，5-雙三氟甲基苯胺（BTFMA，CAS#:328-93-8），甲苯，鹽酸，片堿，無水乙醇，均為工業(yè)品。

熔點(diǎn)儀(RY-1,毛細(xì)管法,溫度計(jì)未校正)

HPLC(Agilent 1200 Series)

NMR(ACF-300，溶劑：CDCl3)

IR(Nicolet 560E.S.PFITR，KBr壓片)

MS(VGZAB-HS，測試條件:FAB)

2.2 合成路線

如圖4所示.

圖4.度他雄胺合成新工藝

2.3 I與II的合成（成鹽反應(yīng)、脫水反應(yīng)）

于裝配有蒸餾濃縮并配好尾氣吸收裝置的潔凈1000ml反應(yīng)瓶中，投入濃度為20%的氨水600 ml、攪拌下投入50.00g DT4，緩慢升溫至80℃，保溫至反應(yīng)液由渾濁逐漸變得澄清時(shí)，標(biāo)志成鹽反應(yīng)完成，再繼續(xù)升溫濃縮至大量析出并稠厚，冷卻至60℃以下，加入500ml二甲苯，改蒸餾濃縮裝置為回流分水裝置，升溫至回流，分水反應(yīng)至餾出液澄清時(shí)，標(biāo)志脫水反應(yīng)完成，再繼續(xù)升溫濃縮至大量析出并稠厚。降至室溫，過濾，用100ml二甲苯分次洗凈反應(yīng)瓶再洗濾餅，濾干，60℃真空干燥至恒重，得白色I(xiàn)I結(jié)晶物49.62 g，收率99.54% (重量收率99.24%)，HPLC純度99.45%(HPLC歸一法)，不需精制，直接投入胺交換反應(yīng)。

2.4 度他雄胺的合成

2.4.1 催化劑的制備

于250 ml潔凈干燥反應(yīng)瓶中依次加入50ml 20%的氨水、DMAP 20.0g，PTS 20.0g，KSCN 25.0g，常溫下攪拌溶解完全,再于攪拌下緩慢加入硫酸鋯粉末50.0 g，攪拌成糊狀，繼而固化成塊。搗碎，研細(xì)，60℃真空干燥至恒重，密封備用。

2.4.2 度他雄胺的合成（胺交換反應(yīng)）

于有回流裝置的潔凈1000ml反應(yīng)瓶中，投入乙腈600 ml，純化水40ml，II的白色結(jié)晶40.0g （126.41mmol），BTFMA25.0ml （163.2 3mmol），攪拌升溫至50℃溶解完全得澄清透明溶液，加入前述自制催化劑12.0g，攪拌懸濁，續(xù)升溫至回流反應(yīng)18小時(shí)，TLC監(jiān)控終點(diǎn)；反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，少量乙腈洗餅至凈，濾干，濾餅集中收集；濾液濃縮回收乙腈至稠厚，降溫至60℃以下，加入甲苯500ml，用6N鹽酸100ml3次洗滌，純水100ml2次洗滌，5%NaOH 100ml3次洗滌，最后用純水100ml4次洗滌至中性，分盡水層與絮狀物，減壓濃縮回收甲苯至干，每次用30ml無水乙醇濃縮帶干兩次，再加入100ml無水乙醇，升溫溶解完全，攪拌下降溫至室溫，析晶3小時(shí)；過濾，少量無水乙醇分多次洗滌濾餅，濾干，85℃真空干燥至恒重，得白色度他雄胺結(jié)晶性粉末物61.85 g，收率92.59%(重量收率 154.63%)，MP：246.4～248.2℃(文獻(xiàn)[3]：245-245.5℃)，純度 99.61%(HPLC 歸一法)。

3 結(jié)果與討論

在I與II的合成中，我們避免了文獻(xiàn)[9]的非水體系的酰氯法，而是采用了氨水與DT4直接成鹽溶于反應(yīng)體系的含水體系的合成方法，降低了對設(shè)備的腐蝕程度，也大大簡化了操作程序，同時(shí)降低了能耗，提高了產(chǎn)品的純度與收率，所得產(chǎn)品幾乎以理論收率得到無需純化的化合物II，可直接投入下步反應(yīng)。

成鹽反應(yīng)與脫水反應(yīng)過程中除了有尾氣氨放出外，幾乎沒有廢水與廢渣排放；發(fā)生的尾氣為純凈的氨，通過吸收，可以重復(fù)利用；脫水反應(yīng)所用的二甲苯在反應(yīng)過程中幾乎無損耗而循環(huán)利用。此舉既可降低對環(huán)境的影響，又可進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。

2.2在II合成度他雄胺的反應(yīng)中，我們對催化劑的制備與用量進(jìn)行了大量的探索工作，終于摸索得到一種催化效果好、用量省、價(jià)格便宜、制取簡便、后處理方便（只需過濾即可實(shí)現(xiàn)分離）、可重復(fù)套用的催化劑。通過摸索發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑用量為底物質(zhì)量的30%時(shí)催化胺交換反應(yīng)的效果最好，幾乎生成理論量的度他雄胺。此舉既節(jié)省了輔料成本，更重要的是產(chǎn)物純度高，精制簡單方便，提高了工效，降低了操作難度，更便于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

反應(yīng)及后處理過程中均避免了使用有害、有毒化學(xué)原料，無廢氣與廢渣產(chǎn)生，廢水中含有的少量鹽類可直接排放。

4 結(jié)論

以DT4為起始原料，經(jīng)成鹽、脫水與胺交換三步反應(yīng)合成度他雄胺，反應(yīng)中避免使用對環(huán)境敏感的氯化亞砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺酰氯；也無需使用昂貴的特種催化劑如DBU與銅粉等；避免使用有害、有毒化學(xué)原料，產(chǎn)品收率好，純度高，易精制，操作簡便，成本低，三廢少，符合綠色化學(xué)合成要求，為實(shí)現(xiàn)度他雄胺的高收率高純度綠色化大規(guī)模清潔生產(chǎn)奠定了良好的工業(yè)化基礎(chǔ)。

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