26例阿立哌唑致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析*

畢玉麗

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222)

阿立哌唑(aripiprazole)為喹啉酮衍生物，是一種多巴胺D2受體部分激動劑。在前額皮質(zhì)多巴胺功能不足時，阿立哌唑作為激動劑而起作用，能改善認(rèn)知和抑郁等癥狀；當(dāng)邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進(jìn)時，作為拮抗劑起作用，能改善興奮、幻覺和妄想等癥狀。該藥對D2、D3受體，5HT1B、5-HT2A、5-HT2B受體具有親和力，首先由日本大冢公司合成，2002年獲美國FDA批準(zhǔn)，2004年12月國內(nèi)合成用于臨床[1]。 阿立哌唑作為新型抗精神病藥，具有獨(dú)特的作用機(jī)制和藥理特性，臨床使用日益增多，但其不良反應(yīng)的報道也在增加，主要表現(xiàn)為：頭痛、惡心、嘔吐、失眠、焦慮或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超過1周。本文通過《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》(CNKI)有關(guān)阿立哌唑不良反應(yīng)的報道，探討阿立哌唑所致不良反應(yīng)的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》，以文獻(xiàn)題名進(jìn)行檢索，檢索詞為：“阿立哌唑”，并查閱原文，對2003年—2011年7月國內(nèi)醫(yī)藥期刊報道的有關(guān)阿立哌唑所致不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計，共查閱文獻(xiàn)26篇,總計26例病例個案報道，涉及醫(yī)藥學(xué)期刊12種。

1.2方法 按Karch和Lasagna提出的藥物不良反應(yīng)篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選[2]：①不良反應(yīng)是在服藥后發(fā)生的；②符合該種藥物的不良反應(yīng)類型；③停藥后有所改善；④無聯(lián)合用藥；⑤再次使用重復(fù)出現(xiàn)并需再次治療。至少符合前4條才可列入統(tǒng)計范圍，對所查閱文獻(xiàn)涉及的患者的年齡、性別、ADR涉及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)等情況進(jìn)行分類統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況及ADR發(fā)生率 26例ADR 患者中，男性14例(53.85%)，女性12例(46.15%)，男女比例約為1.17∶1，患者年齡分布17～65歲，ADR主要發(fā)生在18歲以上人群。見表1。

2.2ADR與用藥劑量的關(guān)系 見表2。

表1 ADR的出現(xiàn)與用藥劑量的關(guān)系

2.3ADR涉及的器官、系統(tǒng)分類及臨床表現(xiàn) ADR所累及的器官和系統(tǒng)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，占總數(shù)的29.63%，其他累及的器官和系統(tǒng)依次為皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、視覺損害、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等。具體情況見表2。

表2 ADR涉及的器官分類及臨床表現(xiàn)

注：因有1例累及兩個器官(系統(tǒng))，故例次為27。

3 討論

3.1藥理學(xué)特征 目前的研究表明，阿立哌唑的作用機(jī)制不同于典型和非典型抗精神病藥，其具有D2和5-HT2A受體雙重部分激動作用[3]。部分激動劑可以治療與神經(jīng)遞質(zhì)水平存在缺陷，或神經(jīng)遞質(zhì)水平過高相關(guān)的病理狀態(tài)。在D2受體，D2受體部分激動劑對中腦-邊緣系統(tǒng)通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效地改善因D2過度活動引起的陽性癥狀；對中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀及認(rèn)知缺陷。

3.2中樞神經(jīng)系統(tǒng) 在所分析的不良反應(yīng)中，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)為多(8例)，其中急性肌張力障礙6例，遲發(fā)性運(yùn)動障礙1例，譫妄1例。

錐體外系反應(yīng)(EPS)是典型抗精神病藥最常見的副作用之一，發(fā)生率與藥物品種、劑量、療程、年齡、個體因素有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)提示典型抗精神病藥物阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，而致錐體外系反應(yīng)。阿立哌唑?qū)谫|(zhì)-紋狀體通路有獨(dú)特的作用機(jī)制，其不完全阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路，很少引起EPS，僅有少數(shù)病例出現(xiàn)過輕度或一過性的肌強(qiáng)直或靜坐不能。

本文出現(xiàn)的比較典型的EPS可能與患者本身對藥物敏感性有關(guān)，并且在治療過程中譫妄狀態(tài)很少出現(xiàn)，提示醫(yī)師應(yīng)用本藥時一定要個體化給藥，密切注意此類ADR的發(fā)生。

3.3皮膚及其附件 藥物一旦引起皮疹，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視，及時處理或停藥，以免引起更嚴(yán)重的后果，如剝脫性皮炎、史蒂芬強(qiáng)森綜合征、中毒性表皮壞死、松解型藥疹等反應(yīng)[4]。本文出現(xiàn)的4例皮疹提示阿立哌唑可能引起過敏反應(yīng)，醫(yī)師在用藥過程中應(yīng)密切注意。

頭發(fā)的生長、脫落與患者的情緒、營養(yǎng)飲食、遺傳因素關(guān)系密切，本文出現(xiàn)的與頭發(fā)有關(guān)的2例ADR與阿立哌唑的關(guān)系尚需進(jìn)一步觀察。

3.4消化系統(tǒng) 本文討論的與消化系統(tǒng)有關(guān)的ADR主要是對肝臟的損害。阿立哌唑在肝臟中由CYP3A4和2D6通過烷基化、羥基化、脫氫途徑代謝，對肝臟產(chǎn)生的影響多見谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，應(yīng)用阿立哌唑時應(yīng)定期檢查肝功能和嚴(yán)密觀察用藥情況。

各種抗精神病藥都可干擾乙酰膽堿代謝，抑制腸蠕動，發(fā)生腸梗阻現(xiàn)象，阿立哌唑也不例外，臨床也應(yīng)注意觀察。

3.5代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng) 阿立哌唑?qū)Y(jié)節(jié)-漏斗通路，因其不完全阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路多巴胺的活動，很少引起催乳素水平的升高，但不排除本藥對激素的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及發(fā)揮作用的影響，文中白帶增多1例也可能與個體敏感性有關(guān)。

阿立哌唑引起低血鉀可能的原因:①干擾了糖代謝致糖原在肌細(xì)胞內(nèi)堆積,通過滲透作用使鉀移入細(xì)胞內(nèi),造成血鉀降低。②干擾了血鉀代謝或影響腸道功能致鉀丟失過多。因此,應(yīng)用阿立哌唑等抗精神藥物時,應(yīng)注意定期檢查電解質(zhì)。

3.6心血管系統(tǒng) 一般認(rèn)為,抗精神病藥對心血管系統(tǒng)的作用主要是引起α-腎上腺素受體阻滯、心電圖的復(fù)極化障礙、對心肌ATP酶的抑制,主要反映在心電圖上為竇性心動過速、Q-T間期和ST-T改變。阿立哌唑?qū)π碾妶D影響較小，安全性較高[5]，雖然出現(xiàn)預(yù)激綜合征較為罕見，但仍應(yīng)引起重視，在用藥期間定期復(fù)查心電圖。

3.7其他 本文中出現(xiàn)的視物模糊、尿潴留、關(guān)節(jié)痛和血常規(guī)異常等ADR，在阿立哌唑的使用過程出現(xiàn)較少，一般都較輕微，但在今后的診療過程中同樣應(yīng)該引起重視。

臨床使用阿立哌唑時，首先要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，應(yīng)盡量單一用藥，聯(lián)合用藥時注意藥物間的相互作用，在應(yīng)用過程中，嚴(yán)密觀察，對發(fā)生的不良反應(yīng)應(yīng)及時采取對癥處理，減量治療，對嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥,保證臨床用藥的安全性。

1 沈漁邨.精神病學(xué).第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2009:859-861

2 楊申，宋濤能，王永絡(luò).國內(nèi)文獻(xiàn)源藥物不良反應(yīng)特征圖及其評價.新藥與臨床，1989,8:321

3 張躍琴，張雨生.現(xiàn)代精神科臨床實(shí)用藥物手冊.天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2006:170

4 馬艷，陸崢.非典型抗精神病藥物的不良反應(yīng)及其處理和預(yù)防.國際精神病學(xué)雜志，2008，35(4)：251

5 蔣幸衍，黃寅平，季莉.阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者心電圖的影響.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(5):316