揭示免疫應答的關鍵環(huán)節(jié)——2011年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎簡介

張 婷 王曉民

(首都醫(yī)科大學神經(jīng)生物學系，首都醫(yī)科大學北京神經(jīng)科學研究所，教育部神經(jīng)變性病重點實驗室，北京 100069)

北京時間2011年10月3日下午5點30分，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院宣布，將本年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予分別來自法國、美國和加拿大的3位免疫學家Jules Hoffmann、Bruce Beutler和 Ralph Steinman，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了免疫應答的‘守門人’，從而徹底革新了我們對于免疫系統(tǒng)的認識”。來自法國斯特拉斯堡大學(University of Strasbourg)的Jules Hoffmann及美國斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的Bruce Beutler將共享一半的獎金，因他們共同發(fā)現(xiàn)了識別微生物激活先天免疫系統(tǒng)的關鍵受體蛋白。另一半的獎金將授予洛克菲勒大學(Rockefeller University)的Ralph Steinman，他第一個發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)中的樹突細胞及其對獲得性免疫中所具有的獨特的激活與調(diào)節(jié)能力［1］。

1 獲獎者簡介

1.1 Jules A.Hoffmann

圖1 Jules A.Hoffmann(引自Nature網(wǎng)站)

JulesA.Hoffmann(圖1)，法國公民，1941年8月2日出生于盧森堡，目前成為法國國家科研中心(The French National Center of Scientific Research，CNRS)理事會會員，2007年開始擔任法國國家科學院院長。

Hoffmann就讀于法國斯特拉斯堡大學，生物化學專業(yè)，并獲學士學位。1969年，在該校獲得生物學博士學位。1973～1974年于德國馬爾堡大學接受博士后訓練。1974年，Hoffmann成為法國CNRS研究員。1978～2005年，擔任法國CNRS“昆蟲免疫反應與發(fā)育”實驗室主任，1993～2005年擔任CNRS分子與細胞生物學研究所所長。

Hoffmann是法國國家科學院院士，德國國家科學院院士，歐洲科學院院士，歐洲分子生物學組織會員，美國國家科學院院士，美國藝術與科學學院院士，以及俄羅斯科學院院士。

1.2 Bruce A.Beutler

圖2 Bruce A.Beutler(引自科學網(wǎng))

Bruce A.Beutler(圖2)，美國公民。1957年12月29日出生于美國芝加哥，現(xiàn)任德克薩斯大學西南醫(yī)學中心宿主防御遺傳學中心主任，美國斯克里普斯研究所遺傳學系主任。

Beutler就讀于加州大學，1976年獲學士學位。1977年進入芝加哥大學醫(yī)學院學習，1981年獲得醫(yī)學博士學位。1981～1983年，Beutler在美國德州大學西南醫(yī)學中心繼續(xù)深造，成為內(nèi)科實習生，神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師。1983～1985年于洛克菲勒大學接受博士后訓練，1985年成為洛克菲勒大學助理教授，同時，1984～1986年，Beutler還在洛克菲勒大學醫(yī)院擔任助理醫(yī)師。1986年，Beutler回到德州大學西南醫(yī)學中心擔任助理教授，并于霍華德-休斯醫(yī)學研究所擔任助理研究員，在這里工作了14年。Beutler于1990年成為副教授和副研究員，1996年成為教授。2000年，Beutler來到斯克里普斯研究所擔任免疫學教授，2007年成為該校新成立的免疫學系主任。

Beutler是美國國家科學院院士，醫(yī)學研究院院士，歐洲分子生物學組織會員，美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會會員，美國臨床研究學會會員。

1.3 Ralph M.Steinman

圖3 Ralph M.Steinman(引自Nature網(wǎng)站)

RalphM.Steinman(圖3)，加拿大公民，常住美國紐約市。1943年1月14日出生于加拿大魁北克省蒙特利爾，于2011年9月30日在美國紐約曼哈頓逝世，享年68歲。

Steinman在加拿大麥吉爾大學獲得理學學士學位。1968年，他在美國哈佛大學獲得醫(yī)學博士學位，在麻省總醫(yī)院實習并成為住院醫(yī)生。自1970年開始他一直在洛克菲勒大學工作，1988年開始成為免疫學教授，并擔任免疫學和免疫疾病中心主任。

Steinman一生致力于樹突細胞的研究，并因此獲得了大量的獎項和廣泛的認可，包括2007年拉斯克基礎醫(yī)學獎(Albert Lasker Award For Basic Medical Research)，蓋爾德納基金會國際獎(2003)等。Steinman是美國國家科學院院士，美國醫(yī)學研究院院士。

2 主要科學貢獻

在人和其他動物漫長的進化過程中，他們不僅要躲避和抵抗猛獸的獵食，更要面對自然環(huán)境中各種各樣的病原體(包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲等)的侵犯。各種病原體所引起的瘟疫不知曾奪去多少人的生命。直到一百多年前，人們才對免疫系統(tǒng)有所認識，知道是免疫系統(tǒng)在呵護我們的機體、抵御病原微生物的侵襲。長久以來，科學家們一直在尋找它的“守護者”。

2.1 樹突細胞與獲得性免疫

Steinman對免疫系統(tǒng)的研究始于20世紀70年代，當時他在洛克菲勒大學Zanvil Cohn的實驗室接受博士后訓練。Cohn的團隊主要研究巨噬細胞，其主要作用是吞噬病原體及細胞碎片。當時學術界普遍認為是巨噬細胞識別特異病原體并激活T細胞。T細胞激活后迅速增生，通過殺傷病原體感染的靶細胞或者激活B細胞產(chǎn)生抗體來對抗感染。

Steinman在博士后研究期間發(fā)現(xiàn)并鑒定出另外一種免疫細胞，并將其命名為樹突細胞(dendritic cells，DC)，因為該細胞在鏡下觀察時具有樹狀長分支。通過對小鼠脾臟細胞體外培養(yǎng)觀察，Steinman發(fā)現(xiàn)除了單核細胞、粒細胞以及淋巴細胞以外，還有一群衛(wèi)星細胞，其性質(zhì)不同于其他細胞類型。于是Steinman對這一細胞的形態(tài)、數(shù)量及組織分布進行了體外鑒定，并建議將其命名為樹突細胞［2］。Steinman推測這種細胞在免疫應答過程中可能非常重要，于是進一步研究樹突細胞是否能激活T細胞。T細胞在獲得性免疫中扮演關鍵角色，能產(chǎn)生針對多種不同病原體的免疫記憶能力。Steinman通過離體培養(yǎng)實驗證實，樹突細胞的存在引發(fā)了T細胞對病原體的強烈的免疫應答［3］。這些發(fā)現(xiàn)最初受到了質(zhì)疑，但是Steinman隨后的工作證明樹突細胞對于激活T細胞具有獨特的能力。

樹突細胞源于骨髓多能干細胞，進入血液形成前體細胞，隨血液遷移，廣泛分布于各組織中。在外周血中數(shù)量極少，加人某些細胞因子可使其擴增。樹突細胞的功能與其不同的成熟階段有關。正常狀態(tài)下絕大多數(shù)樹突細胞在體內(nèi)處于非成熟狀態(tài)，低水平表達刺激分子和黏附分子，體外激發(fā)淋巴細胞反應能力較弱，但具極強的抗原內(nèi)吞和加工處理能力。樹突細胞在攝取抗原或受刺激后，可分化成熟，其抗原攝取加工能力大大降低，但高度表達MHC-Ⅱ分子、共刺激分子、黏附分子，這成為樹突細胞呈遞抗原并激活淋巴細胞和調(diào)控各類免疫應答的分子基礎［4］。隨著研究的深入，Steinman還發(fā)現(xiàn)，樹突細胞包括許多亞型，它們將天然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來［5］。

2.2 Toll樣受體與先天免疫

樹突細胞的關鍵作用被證實后，20年過去了，Hoffmann帶領的科研小組開始研究果蠅:這種動物不具備獲得性免疫系統(tǒng)但也能對抗真菌感染。事實上，任何生命有機體都具有抵御外來微生物侵襲的與生俱來的本領，稱之為天然免疫。哺乳動物的天然免疫系統(tǒng)由肥大細胞、巨噬細胞、天然殺傷細胞、中性粒細胞以及可溶性分子，如補體等組成。天然免疫系統(tǒng)能夠識別細菌、病毒等各種微生物表面的特征性分子，在感染最早期發(fā)揮抑制微生物在體內(nèi)繁殖、擴散的作用，甚至使之清除。

Hoffmann和Beutler的主要研究方向即在于免疫防御的第一道防線——先天免疫系統(tǒng)。1996年，Hoffmann及同事在對果蠅胚胎發(fā)育相關的Toll基因突變體進行研究時獲得了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)當Toll基因突變的果蠅感染細菌或真菌時，由于無法激活免疫反應導致這些果蠅迅速死亡。據(jù)此Hoffmann［6］推測:Toll基因編碼產(chǎn)物在識別病原微生物激活免疫反應中發(fā)揮了關鍵性作用。

1998年，Beutler將Hoffmann的研究延伸至哺乳動物中。在尋找可導致感染性休克的細菌產(chǎn)物脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)相關的受體過程中，Beutler及同事發(fā)現(xiàn)了對LPS具有抵抗力的老鼠攜帶有一個基因突變，這個基因與果蠅中的Toll基因非常相似。這種Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)原來就是 LPS受體。當它與LPS相結(jié)合，就會激活先天免疫反應。當反應過度時，炎性反應就可能導致感染性休克。這些發(fā)現(xiàn)表明:當遭遇到致病微生物時，哺乳動物和果蠅使用相同的分子來激活先天免疫［7］。

Hoffmann和Beutler的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了對先天性免疫的爆發(fā)式研究。在哺乳動物中共鑒定出13種的TLR基因，它們構成了一個大的家族，均參與了先天免疫的信號感知過程，每一種TLR都有自己特定的配體，除TLR4識別LPS外，TLR2可識別細菌的脂蛋白和糖脂，TLR5識別細菌鞭毛素，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9構成復合物共同識別核酸。TLR家族作為先天免疫系統(tǒng)識別受體的發(fā)現(xiàn)在感染性疾病發(fā)病機制理解和治療方面有十分重要的意義，可根據(jù)需要抑制或增強機體對外界微生物感染的反應能力，以減少感染后的損傷反應［8］。

這3位諾貝爾獎得主的發(fā)現(xiàn)揭示了免疫應答中的先天性免疫和獲得性免疫是如何被激活，從而讓我們對免疫應答機制有了一個新的見解。他們的工作為傳染病、癌癥以及炎性反應的防治開辟了新的道路。

3 悼念Steinman教授

不幸的是，Steinman在諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布的3 d前因病去世。在得知Steinman獲得2011年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎后，Steinman生前所在的洛克菲勒大學發(fā)布聲明稱Steinman已于2011年9月30日因胰腺癌逝世。此前Steinman已與癌癥奮戰(zhàn)了4年，正是Steinman自己所設計的免疫治療方案使得他的生命得以延長。

Steinman的女兒Alexis在一份聲明中稱:“父親多年的辛苦工作得到了諾貝爾獎的認可，我們非常感動。父親把他的一生獻給了他的工作和他的家人，他將非常榮幸?！?/p>

Steinman的博士后學生、德國埃朗根大學(University of Erlangen)皮膚病學系主任Gerold Schuler認為:“Steinman獲得諾貝爾獎完全是實至名歸，其最大貢獻在于創(chuàng)立了樹突細胞生物學這一新學科領域，Steinman對樹突細胞生物學的見解對于我們理解疾病機制，開發(fā)治療策略，尤其是設計出更好的疫苗具有至關重要的意義?！?/p>

［1］Callaway E.Nobel announcement marred by winner’s death［J］.Nature，2011，478(7367):13-14.

［2］Steinman R M，Cohn Z A.Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice.I.Morphology，quantitation，tissue distribution［J］.J Exp Med，1973，137(5):1142-1162.

［3］Romani N，Koide S，Crowley M，et al.Presentation of exogenous protein antigens by dendritic cells to T cell clones.Intact protein is presented best by immature，epidermal Langerhans cells［J］.J Exp Med，1989，169(3):1169-1178.

［4］Steinman R M，Dendritic cells and immune-based therapies［J］.Exp Hematol，1996，24(8):859-862.

［5］Idoyaga J，Steinman R M，Snapshot:dendritic cells［J］.Cell，2011，146(4):660-660，e2.

［6］Lemaitre B，Nicolas E，Michaut L，et al.The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults［J］.Cell，1996，86(6):973-983.

［7］Poltorak A，He X，Smirnova I，et al.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in Tlr4 gene［J］.Science，1998，282(5396):2085-2088.

［8］Beutler B A.TLRs and innate immunity［J］.Blood，2009，113(7):1399-1407.