胸腺淋巴體質(zhì)患兒接種疫苗誘發(fā)死亡報(bào)告1例及國內(nèi)其他同類病例報(bào)告分析

張 雪 張東彥 蘭 蓓 趙建忠

(北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心計(jì)劃免疫科，北京 100071)

疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization，AEFI)，是指合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過程中或者實(shí)施規(guī)范接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯(cuò)的藥品不良反應(yīng)。一方面疫苗接種可以作為直接原因?qū)C(jī)體產(chǎn)生危害，另一方面也可以作為誘因加速機(jī)體原有的異常功能，從而造成嚴(yán)重的后果。本文就北京市豐臺(tái)區(qū)發(fā)生的1例胸腺淋巴體質(zhì)患兒接種疫苗誘發(fā)死亡病例進(jìn)行詳細(xì)的報(bào)告，并通過醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索對(duì)1986年到2010年近25年間中國期刊總庫中收錄的所有接種疫苗誘發(fā)猝死的報(bào)告進(jìn)行逐一的分析，找出與該病例同類的胸腺淋巴體質(zhì)患兒接種后死亡的病例，對(duì)相關(guān)特點(diǎn)進(jìn)行描述性分析，望引起醫(yī)務(wù)人員高度重視。

1 案例情況

患兒，黃某某，女，2008年12月5日出生，福建人。2010年7月22日上午9時(shí)左右按照常規(guī)計(jì)劃免疫程序到接種門診注射第四劑百白破疫苗(diphtheria and tetanus toxoid with acellular pertussis vaccine，DTP)，接種后12 h后出現(xiàn)抽搐、昏迷，經(jīng)醫(yī)院現(xiàn)場(chǎng)搶救無效死亡?；純核篮蠹覍偻鈱?duì)尸體進(jìn)行了病理解剖，北京市預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組于2010年7月24日和9月25日先后兩次召開了黃某某死亡鑒定會(huì)。

經(jīng)查實(shí)，此次百白破疫苗接種是按照北京市計(jì)劃免疫接種程序進(jìn)行的第四劑疫苗的接種?；純杭议L自愿選擇為患兒接種葛蘭素史克生物制品有限公司生產(chǎn)的吸附無細(xì)胞百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗，接種疫苗批號(hào)為YC14B097DA，有效期到2011年9月。該疫苗為逐級(jí)從市疾病預(yù)防控制中心購置的疫苗，有生物制品批簽發(fā)合格證。豐臺(tái)區(qū)共有該批次疫苗1 440支，未接到該批次疫苗的疑似異常反應(yīng)報(bào)告。疫苗接種單位是豐臺(tái)區(qū)衛(wèi)生局批準(zhǔn)的免疫接種門診，負(fù)責(zé)接種醫(yī)生具有預(yù)防接種資質(zhì)，專業(yè)培訓(xùn)合格，從事該項(xiàng)工作9年，患兒由其母親帶領(lǐng)接種疫苗，接種前醫(yī)生詢問了患兒的病史和過敏史，并對(duì)患兒進(jìn)行了體檢，未發(fā)現(xiàn)接種禁忌證，簽訂疫苗接種知情同意書，接種醫(yī)生按規(guī)范程序?yàn)榛純杭∪庾⑸涞谒膭┌侔灼埔呙?.5 mL，并留觀30 min后，患兒家長帶患兒離開門診。

接種后12 h后(約20∶30)患兒出現(xiàn)抽搐、牙關(guān)緊閉、肌肉僵直等癥狀，10 min后意識(shí)不清，呼之不應(yīng)。晚21∶20被送到豐臺(tái)區(qū)一家醫(yī)院急救。查體發(fā)現(xiàn)患兒意識(shí)不清，四肢陣發(fā)性抽搐;口唇緊閉，呈青紫色;雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射稍遲鈍;體溫37.4℃;血壓118/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率 185 次/min，呼吸36次/min。雙肺呼吸音粗，可聞及干濕啰音，四肢肌緊張。初步診斷為“昏迷原因待查 癲癇持續(xù)發(fā)作?吸入性肺炎?急性左心衰?預(yù)防接種反應(yīng)?”。給予吸氧，激素，強(qiáng)心利尿，糾正酸中毒的治療后癥狀無緩解。隨后進(jìn)行氣管插管，物理降溫，抗感染治療給予多巴胺、腎素阿托品等多種藥物及胸外按壓等綜合搶救無效。約3個(gè)多小時(shí)后(7月23日0∶58)，患兒各項(xiàng)生命體征均無，停止搶救，宣告死亡?；颊吣赣H口述該患兒足月順產(chǎn)，生長發(fā)育正常，一直奶粉喂養(yǎng)，既往體健，疫苗接種史正常，既往無疫苗接種不良反應(yīng)。

在征得死者同意后委托北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理系于2010年7月24日對(duì)尸體進(jìn)行了病理解剖。尸體解剖結(jié)果:病例解剖未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性致死性疾病;患兒存在較嚴(yán)重的腦組織水腫，肺組織水腫、灶狀出血等各臟器淤血:喉頭、肺、肝臟均出現(xiàn)少量的嗜酸細(xì)胞浸潤，患兒神經(jīng)細(xì)胞未見異常異位、增生或明顯脫失?；純喝砹馨徒M織增生，脾臟明顯增大(質(zhì)量達(dá)56.00 g)。胸腺屬正常值上限(質(zhì)量達(dá)34.00 g)，腎上腺有萎縮，詳見圖1。

2010年9月5日北京市預(yù)防接種異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組對(duì)患兒的既往史、預(yù)防接種史、發(fā)病時(shí)間、癥狀、體征和尸體解剖報(bào)告等進(jìn)行認(rèn)真分析。診斷意見如下:①根據(jù)病例證據(jù)，提示患兒有胸腺淋巴體質(zhì);②第四劑無細(xì)胞百白破疫苗接種是過敏反應(yīng)的促發(fā)因素;③現(xiàn)有證據(jù)不能除外預(yù)防接種異常反應(yīng)。

2 全國報(bào)道的其他案例情況

1986年至2010年近25年間中國期刊總庫中收錄的接種疫苗誘發(fā)猝死的胸腺淋巴體質(zhì)病例共有8例。

2.1 病例1

患兒，男，年齡3個(gè)月19 d，于1986年2月28日8時(shí)30分首次接受皮下注射百日咳菌苗、白喉、破傷風(fēng)類毒素混合制劑0.25 mL和口服混合脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸(oral polio vaccine，OPV)1粒。回家后稍有哭鬧，3月1日1時(shí)30分其母發(fā)現(xiàn)小兒已死亡。經(jīng)尸解(第二軍醫(yī)大學(xué)病理教研室尸檢號(hào)A-2004)病理診斷為胸腺體質(zhì)，胸腺質(zhì)量49.58 g，內(nèi)臟各淋巴組織均明顯增大及濾泡增生，急性呼吸道水腫(喉頭水腫、肺水腫)。考慮系過敏反應(yīng)引起急性呼吸道水腫缺氧致死［1］。

2.2 病例2

患兒，女，出生50 d，上午10時(shí)在醫(yī)院門診按常規(guī)接種卡介苗(bacille calmette-guerin vaccine，BCG)0.1 mL，至次日晨1時(shí)無不良反應(yīng)，5時(shí)許發(fā)現(xiàn)該患兒已死。經(jīng)調(diào)查，同期接種數(shù)10名嬰兒無合并癥。尸解結(jié)果:彌漫性肺泡損傷，胸腺肥大，皮質(zhì)增生(質(zhì)量32.50 g)，雙側(cè)腎上腺發(fā)育不良(總質(zhì)量4.05 g)伴髓質(zhì)出血，心肌纖維斷裂，肝腎濁腫，腎間質(zhì)出血，左上臂皮膚卡介苗注射后局部皮膚真皮內(nèi)有散在淋巴細(xì)胞，少數(shù)嗜酸性細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及類上皮細(xì)胞聚集［2］。

2.3 病例3

圖1 尸檢照片F(xiàn)ig.1 Photographs taken on autopsy specimens

患兒，男，出生80d，1990年1月9日下午5時(shí)左右在村醫(yī)療站接種百白破三聯(lián)疫苗。接種前3 d發(fā)燒，以中耳炎、上感肌注青霉素2 d，疫苗注射后患兒再次發(fā)熱(未測(cè))、哭鬧、煩躁、抽風(fēng)，繼則嗜睡，于晚11點(diǎn)左右抵衛(wèi)生院已無心跳呼吸。尸檢:胸腺明顯增大，質(zhì)量為30.6 g，不對(duì)稱，心臟增大兩心室變小，腎上腺髓質(zhì)彌漫性出血。脾、腦等有淤血改變［3］。

2.4 病例4

患兒，男，2歲11月，該患兒接種乙腦疫苗(Japanese encephalitis，JEN)后約30 min突然倒地，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)搶救無效死亡。接種部位左臂三角肌處，接種劑量0.5 mL。死后23 h尸解結(jié)果:胸腺肥大，質(zhì)量60.00 g;喉頭水腫;腦水腫，小腦疝;肺水腫，肝脾腎等臟器淤血，脾竇內(nèi)有大量嗜酸性粒細(xì)胞［4］。

2.5 病例5

患兒，男，6個(gè)月。于2006年7月16日10:00，在左上臂外側(cè)三角肌附著處皮下接種了A群腦膜炎球菌多糖疫苗(meningococcal A，MenA)，接種2 h后精神稍萎靡，不愛動(dòng)，未發(fā)現(xiàn)其他異常，未就醫(yī)，于2006年7月17日3:00死亡。病理診斷:間質(zhì)性心肌炎;胸腺肥大(質(zhì)量為48.00 g);全身淋巴組織(腸系膜淋巴結(jié)、腸壁淋巴細(xì)胞、胸腺淋巴組織)增生;肺淤血水腫;全身各臟器淤血(心、肝、腎、脾、腦)［5］。

2.6 病例6

患兒，男，出生75 d，2008年3月21日上午10時(shí)在鄉(xiāng)接種門診接種卡介苗疫苗，下午2時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒頭、手、腳冰冷，急送往衛(wèi)生院，到衛(wèi)生院時(shí)呼吸、心跳已停，該院立即進(jìn)行清理呼吸道分泌物、人工呼吸、胸外按摩、注射腎上腺素等搶救措施，無效死亡。病理解剖診斷:肺膨脹不全，肺淤血，局灶性出血，肺水腫，喉頭見少許炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤;腦蛛網(wǎng)膜下腔出血;胸腺腫大，質(zhì)量達(dá)55.00 g;肝、脾、腎、腦垂體淤血;口唇及四肢指甲發(fā)紺［6］。

2.7 病例7

患兒，女，6個(gè)月，因“突然面色蒼白1 h”就診。就診前4.5 h，患兒在不同部位(雙臂三角肌)接種乙肝疫苗(hepatitis B vaccine，HepB)、百白破，同時(shí)口服脊髓灰質(zhì)炎糖丸。預(yù)防接種3.5 h后突然出現(xiàn)面色蒼白、哭鬧，1 h后趕到醫(yī)院。查體:患兒面色青紫，無呼吸，刺激無反應(yīng)，心跳已停止，瞳孔散大。經(jīng)積極搶救30 min，仍無心跳呼吸?；純核篮?0 h尸解，尸解結(jié)果顯示:胸腺質(zhì)量為44.00 g，肥大伴出血;腸系膜淋巴結(jié)廣泛增生;頜下淋巴結(jié)增生;咽后壁灶性出血;肺淤血、肺出血、肺水腫;腦質(zhì)量1 045.00 g，呈急性腦水腫改變［7］。

2.8 病例8

患兒，男，3個(gè)月，注射無細(xì)胞百白破聯(lián)合疫苗和B型流感嗜血桿菌疫苗(emophilus influenzae type B，HIB)，回家后即發(fā)現(xiàn)面色蒼白，鼻部有血性泡沫樣分泌物，全身發(fā)軟。急救120送醫(yī)院途中予吸氧、人工呼吸、胸外心臟按壓;送醫(yī)院搶救45 min宣布臨床死亡。尸檢結(jié)果:胸腺肥大，質(zhì)量46.00 g;腸系膜淋巴結(jié)腫大;脾臟輕度腫大;雙側(cè)腎上腺體積較小，皮質(zhì)萎縮變?。?］。

3 結(jié)果

在上述9例病例中，男性6例，女性3例;年齡最小3個(gè)月，最大2歲11個(gè)月。同時(shí)接種兩種及以上疫苗的3人，5人次接種百白破疫苗，2人接種卡介苗，2人次口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗，另乙腦、A群流腦、HIB疫苗和乙肝疫苗分別有一人次接種，從接種疫苗到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間看，除一例不詳外，最短30 min，最長約12 h，初期表現(xiàn)各不相同，但幼小兒童哭鬧常見。接種到死亡時(shí)間最短約1 h，最長達(dá)19 h;尸檢結(jié)果表現(xiàn)為不同程度的胸腺增大，最高達(dá)60.00 g;均伴有淋巴系統(tǒng)增生;多臟器水腫和淤血。除一名患者接種3 d前有上呼吸道感染史外，其余患者家長均表示患者既往體健。患者在本次接種前也均有預(yù)防接種史，并且未發(fā)生預(yù)防接種不良反應(yīng)，詳見表1。

4 討論

1)胸腺淋巴體質(zhì)(status thymicolymphaticus，STL)是一種特異性體制，多發(fā)于幼兒和青年人，其特征為胸腺肥大，全身淋巴組織(淋巴結(jié)、呼吸道和消化道的淋巴組織以及脾淋巴濾泡)增生，心臟小、主動(dòng)脈起始部周徑狹小，腎上腺和性腺發(fā)育不全，皮膚蒼白、皮下脂肪豐富，第二性征發(fā)育較遲等 。這種人受到某種輕微刺激時(shí)(如輕微外傷、爭論、突然驚嚇、麻醉或注射等)可突發(fā)死亡。其致死機(jī)制目前尚無定論，一般認(rèn)為與高度肥大的胸腺壓迫氣管及過敏反應(yīng)有關(guān)。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胸腺肥大及全身淋巴組織增生腎上腺皮質(zhì)功能減退或衰竭的反映，由此使機(jī)體抗感染及應(yīng)激能力低下而導(dǎo)致急死［9-10］。此類患者生前不易診斷，一般為死后尸體解確剖診。尸解常見胸腺肥大，淋巴組織增生、腎上腺萎縮，內(nèi)臟器官、組織淤血及濾泡增生。此次報(bào)告病例以及其他相似8例病例均存在不同程度的胸腺肥大，各臟器淤血和水腫以及全身淋巴組織的增生。死亡可因喉頭水腫導(dǎo)致的窒息和呼吸衰竭，也可因嚴(yán)重的腦水腫導(dǎo)致的腦疝，也可能是由于嚴(yán)重過敏反應(yīng)引起的休克、循環(huán)衰竭。因?yàn)榇朔N患兒對(duì)應(yīng)激、損傷敏感，所以疫苗接種可能是過敏反應(yīng)的促發(fā)因素。由于此病死后才能確診，預(yù)后是很困難的。但張偉泰［11］統(tǒng)計(jì)9月齡的該種體質(zhì)患兒生長一般較快，頭面部大而頸短，精神運(yùn)動(dòng)功能和性器官發(fā)育滯緩，頸、腋下、腹股溝等淋巴結(jié)腫大，脾臟腫大。對(duì)曾患過嬰幼兒肺炎，做胸腺胸部比值方法測(cè)定可反映胸腺大小。如胸腺腫大，不要預(yù)防接種。由上述病例可見一般接種疫苗后臨床表現(xiàn)急速，短者30 min，最長19 h，幼小兒童大多有哭鬧表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)面色改變、四肢發(fā)冷、抽搐等癥狀很快進(jìn)人休克狀態(tài)。而患兒家長早期常不以為然，甚至有的孩子死亡都不知道，因此在每次接種后醫(yī)生應(yīng)告之家長觀察有無不良反應(yīng)，特別是一些非特異性的表現(xiàn)，如出現(xiàn)應(yīng)馬上處理。

2)從病例情況看，有一半以上接種了百白破疫苗，中國目前使用的百白破疫苗是百日咳、白喉、破傷風(fēng)混合疫苗的簡稱，它是由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風(fēng)類毒素按適量比例配制而成，用于預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)三種疾病。本次死亡病例使用的百白破疫苗，接種部位、劑量、方法、操作流程均符合要求，同時(shí)未接到接種的同批號(hào)疫苗其他兒童的預(yù)防接種不良反應(yīng)報(bào)告，因此，此例死亡病例不屬于預(yù)防接種事故，但患兒在接種疫苗后12 h出現(xiàn)明顯的反應(yīng)如意識(shí)不清和抽搐等，說明患兒反應(yīng)可能與疫苗接種存在一定的時(shí)間關(guān)聯(lián)。百白破疫苗接種的一般反應(yīng)，主要來自百日咳所含的菌體成分。接種未吸附疫苗12～24 h，局部可有紅腫、疼痛、發(fā)癢，個(gè)別人注射后注射側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大;接種含有吸附劑的疫苗，注射局部可形成硬結(jié)或無菌性膿腫。偶見皮疹及血管神經(jīng)性水腫。全身反應(yīng)主要是出現(xiàn)微熱，尤其是接種未吸附疫苗更為常見，但接種后48 h可恢復(fù)正常。在發(fā)熱的同時(shí)還可伴有倦怠、嗜睡、煩躁不安等短暫癥狀。百白破疫苗接種后的異常反應(yīng)，也主要與疫苗中的百日咳成分有關(guān)。極個(gè)別可能發(fā)生過敏反應(yīng)，或驚厥、抽搐、尖聲哭叫等神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。但是，這類異常反應(yīng)的發(fā)生率極低，并不影響免疫接種方針的推行。

表1 1986-2010年間國內(nèi)報(bào)告胸腺淋巴體質(zhì)疫苗接種誘發(fā)死亡報(bào)告調(diào)查情況Tab.1 Epidemiological information of status thymicolymphaticus death cases after vaccination in China，1986-2010

3)對(duì)于此類事件的預(yù)防，以往放射科和兒科醫(yī)師在閱讀小兒胸部X線攝片時(shí)用心-胸腺-胸廓比值方法測(cè)量胸腺大小如果沒有縱隔疾病，心-胸腺-胸廓比值達(dá)到或超過0.38可作為胸腺肥大的指標(biāo)。近年來這一理論被認(rèn)為缺乏科學(xué)依據(jù)。目前胸腺肥大尚無明確界定標(biāo)準(zhǔn)，因而發(fā)現(xiàn)胸腺淋巴體質(zhì)的高危人群，并進(jìn)行觀察或治療更是目前的一個(gè)亟須研究的難題。然而胸腺淋巴體質(zhì)為發(fā)生猝死原因之一，因此建議臨床醫(yī)生對(duì)經(jīng)X線胸片證實(shí)有胸腺肥大的患兒，在患病或疫苗接種時(shí)，必須將其列為“危險(xiǎn)組”進(jìn)行觀察和治療，同時(shí)應(yīng)告知家長觀察有無不良反應(yīng)，如出現(xiàn)高熱、嘔吐、皮診、呼吸困難等需及時(shí)就診，以減少預(yù)防接種導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防接種異常反應(yīng)，特別是接種后的死亡病例一直是預(yù)防接種工作中的一項(xiàng)棘手問題。但如果處理及時(shí)，正面疏導(dǎo)，合理賠償，還是可以得到患兒家長和群眾的理解。這也是保障計(jì)劃免疫工作正常運(yùn)轉(zhuǎn)的前提。而如何改進(jìn)和進(jìn)一步完善目前的免疫預(yù)防工作流程，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常體質(zhì)的人群并將其納入預(yù)防接種禁忌證的范圍，也是我們有效防止疫苗重大接種異常反應(yīng)和致死的重要工作。

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