垂體生長激素腺瘤經(jīng)蝶入路手術(shù)預后因素分析

畢智勇 賈 旺 賈桂軍

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100050)

生長激素(growth hormone，GH)垂體腺瘤的年發(fā)病率3～4/100萬［1］。由于GH、胰島素類生長因子1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)對代謝和軀體生長的影響以及由此產(chǎn)生的合并癥，特別是患者有呼吸、心血管系統(tǒng)合并癥和較高的惡性腫瘤發(fā)生率，肢端肥大癥患者病死率是年齡和性別相匹配的正常人群的2～3倍［1］。顯微經(jīng)蝶竇入路手術(shù)切除垂體生長激素腺瘤一直是治療生長激素垂體腺瘤的首選治療方法。本研究組總結(jié)2004年1月～2008年1月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科六病區(qū)經(jīng)蝶手術(shù)治療、資料完整的垂體生長激素腺瘤106例，隨訪患者手術(shù)前后激素變化、總結(jié)影像學檢查等資料，評價分析影響垂體生長激素腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)療效的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究組共納入垂體生長激素腺瘤患者106例(無混合分泌型腫瘤)，其中男性38例，女性68例;年齡16～69歲，平均年齡(35.44±10.76)歲?；颊呔鶠槭状谓邮苁中g(shù)。所有患者均有不同程度的肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)，伴有視力下降者57例，視野缺損者47例，小關(guān)節(jié)脹痛者91例，閉經(jīng)者44例，頭痛者67例，性功能減退者46例，糖尿病者77例，高血壓者34例。所有病例于術(shù)前均接受MRI檢查、CT鞍區(qū)薄層及冠矢狀位掃描。

1.2 腫瘤分類

采用Wilson改良的Hardy分類法［2］結(jié)合腫瘤大小將患者分類如下:

Ⅰ級(微腺瘤)19例:腫瘤直徑＜1 cm。Ⅱ級(鞍內(nèi)型)46例:腫瘤直徑為1～2 cm，位于鞍內(nèi)或輕度向鞍上生長，蝶鞍擴大。Ⅲ級(局部侵蝕型)34例:腫瘤直徑＞2 cm，向鞍上生長，蝶鞍擴大較著，鞍底有局限性侵蝕、破壞。Ⅳ級(彌漫侵蝕型)7例:腫瘤直徑＞4 cm，向鞍上或蝶竇內(nèi)生長，蝶鞍顯著擴大，鞍壁廣泛破壞，第三腦室前下部明顯抬高。V級(巨型腺瘤)0例:腫瘤直徑＞5 cm，除向鞍上或蝶竇生長外，并可向顱前、中、后窩及海綿竇等處生長，第三腦室室間孔阻塞，有腦積水。

根據(jù)Knosp垂體腺瘤5級分類法［3］:采用測量海綿竇冠狀位MRI上垂體腺瘤與頸內(nèi)動脈海綿竇段(C4)及床突上段(C2)血管管徑的連線，來判斷垂體腺瘤與海綿竇的關(guān)系。

0級(39例):海綿竇形態(tài)正常，有海綿竇靜脈叢的強化，腫瘤未超過C2～C4血管管徑的內(nèi)切連線。1級(31例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的內(nèi)切連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的中心連線，海綿竇內(nèi)側(cè)部靜脈叢消失。2級(18例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的中心連線，但沒有超過C2～C4血管管徑的外切連線，可致海綿竇上部或下部靜脈叢消失。3級(11例):腫瘤超過C2～C4血管管徑的外切連線，海綿竇內(nèi)側(cè)、上部和(或)下部靜脈叢消失，其外側(cè)靜脈叢也可消失。4級(7例):海綿竇段頸內(nèi)動脈被完全包裹，導致內(nèi)徑狹窄，各部靜脈叢消失，海綿竇的上壁和外壁呈球形向外擴展突出。

1.3 內(nèi)分泌檢查、治愈標準、手術(shù)方式及隨訪

內(nèi)分泌檢查包括三碘甲腺原氨酸(triidothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、泌乳素(prolactin，PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、GH、IGF-1 和口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT試驗)后GH濃度。生長激素腺瘤手術(shù)治愈的標準為術(shù)后隨機測量 GH ＜2.5 μg/L，OGTT 試驗后 GH ＜1 μg/L。所有手術(shù)均采用單鼻孔經(jīng)蝶竇入路，由本病區(qū)主任和副主任2位資深神經(jīng)外科醫(yī)師完成?；颊咝g(shù)后1周、3～6個月、1年、2年分別進行MRI檢查，內(nèi)分泌檢查在術(shù)后1周內(nèi)、4周、3個月，之后根據(jù)需要每3個月或半年復查1次。術(shù)后隨訪時間18～60個月，平均隨訪時間(33.3 ±10.6)月。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學處理。采用例數(shù)和百分數(shù)表示計數(shù)數(shù)據(jù)。用Logistic回歸分析激素水平、腫瘤大小與緩解率的關(guān)系，用Mann-Whitney秩和檢驗分析Knops分級與緩解率的關(guān)系，用χ2檢驗分析性別與緩解率的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

術(shù)后12個月，本研究組77例患者GH水平完全正常化，完全緩解，本研究組總緩解率72.6%。Ⅰ級緩解率為84.2%，Ⅱ級為82.6%，Ⅲ級為64.7%，Ⅳ級為14.4%。本研究組資料I級(微腺瘤:腫瘤直徑＜1 cm)和Ⅱ級(鞍內(nèi)型:腫瘤直徑1～2 cm)組相比緩解率差異無統(tǒng)計學意義，但腫瘤直徑＞2 cm(≥Ⅲ級局部侵蝕型)患者緩解率顯著下降，腫瘤直徑一旦超過4 cm，療效極差。29例未緩解患者中有8例堅持接受皮下注射善寧治療，7例緩解。術(shù)前各組激素水平、腫瘤大小(分級)術(shù)后緩解率見表1，激素水平和腫瘤大小都是影響緩解率的獨立因素，前者OR=2.354，后者OR=1.900。本組資料 Knosp 0級39例，1級31例，2級18例，3級11例，4級7例，其術(shù)后緩解率分別為89.7%、80.6%、66.7%、45.5%、0%。不同等級的Knops的緩解率之間的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，且隨等級上升而直線下降(rs=1.000，P=0.000)，詳見表2。性別分組見表3。表1采用Logistic回歸分析顯示術(shù)前GH＞30 μg/L、腫瘤侵襲度＞Ⅱ級是影響預后的危險因素。隨腫瘤對頸內(nèi)動脈包裹程度增加，術(shù)后緩解率顯著下降(P＜0.01)，詳見表2?？ǚ綑z驗顯示緩解率與年齡無關(guān)(P=0.784)，詳見表 3。

表1 術(shù)前激素水平、腫瘤大小與緩解率Tab.1 Preoperative levels of growth hormone，size of tumor，and remission rates %

OR=2.354(95%CI=1.274，4.348)，P=0.000 of group by tumor size;OR=1.940(95CI=1.003，3.751)，P=0.046 of group by GH;

GH:growth hormone.

表2 Knosp垂體腺瘤分組緩解率Tab.2 Remission rate of by Knosp pituitary adenoma grading n(%)

術(shù)后并發(fā)一過性尿崩28例，一過性電解質(zhì)紊亂23例，垂體功能低下21例，短暫腦脊液鼻漏4例，無持續(xù)性尿崩，無手術(shù)死亡。

表3 性別分組和緩解率Tab.3 Remission rate by sex n(%)

3 討論

顯微手術(shù)切除垂體生長激素腺瘤一直是治療肢端肥大癥的首選治療方法。治療的目的主要有:①控制血清GH和IGF-1的濃度，消除或者減輕心腦血管和代謝方面的紊亂。②減小由于垂體占位產(chǎn)生的癥狀，恢復正常垂體功能。手術(shù)多選擇經(jīng)蝶入路，在偶爾較少見的情況下，當腫瘤蝶鞍上的延伸妨礙了經(jīng)蝶入路時，也會選擇開顱手術(shù)。

文獻［4-5］報道經(jīng)蝶竇手術(shù)后，80%的垂體微腺瘤(≤1 cm)患者術(shù)后GH水平恢復正常，而只有50% ～60%垂體大腺瘤(＞1 cm)患者術(shù)后GH水平恢復正常。毛志剛等［6］回顧性分析了62例垂體生長激素腺瘤手術(shù)的資料，總緩解率為66.1%，其中微腺瘤、大腺瘤、巨大腺瘤緩解率分別為 87.5%、71.8%、40.0%。本研究組總結(jié)106例患者資料，總緩解率為72.6%。本研究采用Wilson改良的Hardy分類法，較傳統(tǒng)微、大、巨之分更加符合解剖和病理生理特征，對于預后更具有指導意義。腫瘤直徑在2 cm內(nèi)緩解率滿意，反之，腫瘤直徑越大，呈侵襲性生長比例越高，手術(shù)很難對腫瘤徹底切除，故影響緩解率。

垂體腺瘤侵襲海綿竇，包裹海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動脈，增加手術(shù)難度，降低了手術(shù)的全切率和手術(shù)效果。Knosp垂體腺瘤5級分類法顯示腫瘤對海綿竇和頸內(nèi)動脈的侵襲程度，反映了腫瘤向側(cè)方擴伸侵襲的程度。隨腫瘤對頸內(nèi)動脈包裹程度增加，術(shù)后緩解率顯著下降。文獻［7-8］認為非侵襲性垂體腺瘤標準:①在腫瘤和海綿竇之間存在正常垂體;② 腫瘤未超過ICA內(nèi)側(cè)壁切線;③ 海綿竇內(nèi)側(cè)靜脈叢間隙存在;④海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動脈被腫瘤包繞＜25%。以目前技術(shù)水平，我們認為只要腫瘤未突破蛛網(wǎng)膜向顱內(nèi)或海綿竇侵襲性生長，即使體積大一些，均有可能行經(jīng)蝶顯微手術(shù)達到腫瘤全切除。腫瘤對海綿竇侵襲也是影響緩解率的關(guān)鍵因素。

內(nèi)分泌緩解是評估生長激素垂體腺瘤療效的唯一標準，術(shù)后MRI復查未見明顯腫瘤殘留不能作為緩解標準，對于術(shù)后激素水平正常者，MRI復查是不必要的。對于影像學檢查未見腫瘤殘余，而GH水平仍未降至2.5 mg/L，我們認為與仍有海綿竇內(nèi)少量腫瘤殘留有關(guān)，只是影像學檢查未能發(fā)現(xiàn)而已。因而，經(jīng)蝶手術(shù)中需要術(shù)者耐心探查、尋找、刮除殘余在海綿竇、鞍膈塌陷褶皺內(nèi)、和鞍膈黏連緊密處的腫瘤，多數(shù)腫瘤質(zhì)地稀軟，少數(shù)較韌，需要配合取瘤鉗才能切除滿意。對于鞍膈過早下降者，可用小棉片保護鞍膈，用吸引器將鞍膈推移擴大操作空間，各個方向反復探查刮除可能殘余腫瘤。

另外，在術(shù)中對GH水平進行監(jiān)測可以有助于最大限度地切除腫瘤組織，當GH水平下降不充分時說明仍有殘余腫瘤組織，Luedecke D K等［9］報道術(shù)中檢測GH可以發(fā)現(xiàn)直徑＜3 mm大小腫瘤殘余，若GH下降≥50%提示腫瘤全切。Minniti G等［10］對92例GH腺瘤患者療效的相關(guān)因素進行多變量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前GH＞10 mg/L和腫瘤術(shù)后療效呈負相關(guān)。國內(nèi)一組162例GH腺瘤資料［11］顯示術(shù)前GH≤20 mg/L患者緩解率66.0%，術(shù)前 GH 20～50 mg/L和 ＞50 mg/L患者緩解率僅為45.5%和28.6%，術(shù)前GH水平與緩解率密切相關(guān)。本組資料亦顯示GH≤10 mg/L患者緩解率為85.3%，術(shù)前GH 10～30 mg/L組為74.5%，＞30 mg/L組僅為52.0%。綜上所述，生長激素腺瘤緩解率和腫瘤大小、侵襲性、術(shù)前GH水平顯著相關(guān)，和年齡無關(guān)。未獲得緩解病人也可利用藥物進行有效治療。

［1］Orme S M，McNally R J，Cartwright R A.Morality and cancer incidence in acromegaly:a retrospective cohort study，United Kingdom Acromegaly Study Group［J］.Clin Endocrinol Metab，1998，83(8):2730-2734.

［2］Wilson C B.A decade of pituitary microsurgery:The herbert olivercrona lecture［J］.J Neurosury，1984，61(5):814-833.

［3］Knosp E，Steiner E，Kitz K，et al.Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space:a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings［J］.Neurosurgery，1993，33(4):610-617.

［4］Swearingen B，Barker I I F，Katznelson L，et al.Longterm mortality after transsphenoidal surgery and adjunct therapy for acromegaly［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83(10):3419-3426.

［5］Freda P U，Wardlaw S L，Post K D.Long-term endocrinological follow-up evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for acromegaly［J］.J Neurosurg，1998，89(3):353-358.

［6］毛志鋼，王海軍，何東，等.影響垂體生長激素腺瘤經(jīng)蝶手術(shù)療效的因素分析［J］.中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2006，11(4):151-153.

［7］Vieira J O Jr，Cukiert A，Liberman B.Magnetic resonance imaging of cavernous sinus invasion by pituitary adenoma diagnostic criteria and surgical findings［J］.Arq Neuropsiquiatr，2004，62(28):437-443.

［8］霍鋼，鄭履平，唐文淵.垂體腺瘤侵襲海綿竇的MRI判定標準［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2007，28(8):711-713.

［9］Ludecke D K，Abe T.Transsphenoidal microsurgery for newly diagnosed acromegaly:a personal view after move than 1000 operations［J］.Neuroendocrinology，2006，83(3-4):230-239.

［10］Mniniti G，Jaffrain-rea M L，Ostim M，et al.The long-term efficacy of conventional radiotherapy in patients with GH-secreting pituitary adenomas［J］.Clin Endocrinol Oxf，2005，62(2):210-216.

［11］暴向陽，丁學華，盧亦成，等.經(jīng)蝶手術(shù)治療垂體生長激素腺瘤的長期隨訪［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2009，14(2):69-72.