含鉍劑四聯(lián)一線治療方案根除幽門(mén)螺桿菌療效觀察

徐美華，張桂英，李常娟

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院消化科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素，不僅與胃癌及MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)［1］，而且參與胃腸道外疾病的發(fā)生［2］，全球自然人群感染率超過(guò)50%［3］。目前Hp根除方案很多，但根除率高、副作用小、依從性好且價(jià)廉的根除方案仍然較少，以PPI為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法方案根除率在世界范圍內(nèi)不斷下降。PPI+鉍劑+兩種抗生素的四聯(lián)療法既往一直被推薦用于二線或者補(bǔ)救治療方案，近年中國(guó)和歐洲采用PPI+鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法用于幽門(mén)螺桿菌感染的一線治療已取得較好的療效［4-6］。本研究采用埃索美拉唑鎂+克拉霉素+阿莫西林+枸櫞酸鉍鉀的含鉍劑四聯(lián)一線治療方案根除幽門(mén)螺桿菌并觀察其臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 收集2009年7月-2010年1月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院消化科經(jīng)胃鏡證實(shí)為Hp相關(guān)性消化性潰瘍或慢性胃炎患者共136例。診斷標(biāo)準(zhǔn)按《我國(guó)2007年廬山共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)》，以下方法檢查結(jié)果陽(yáng)性者可診斷為Hp現(xiàn)癥感染:胃黏膜組織快速尿素酶、組織切片染色、Hp培養(yǎng)三項(xiàng)中任一項(xiàng)陽(yáng)性;13C-UBT或14C-UBT測(cè)定陽(yáng)性;HpSA檢測(cè)(單克隆法)陽(yáng)性;血清Hp抗體陽(yáng)性提示曾經(jīng)感染(Hp根除后，抗體滴度在5～6個(gè)月后降至正常)從未治療者。符合共識(shí)意見(jiàn)中Hp根除治療適應(yīng)證:消化性潰瘍、早期胃癌術(shù)后、胃MALT淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮糜爛。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法，將病例分成四聯(lián)組和三聯(lián)組，含鉍劑四聯(lián)方案入選67例，失訪4例，1例因自行停藥剔除;入選標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組69例，失訪6例，患者總失訪率為7.35%。

1.2 Hp 檢測(cè)方法

1.2.1 快速尿素酶(RUT) 經(jīng)胃鏡在距幽門(mén)3 cm內(nèi)的胃竇小彎側(cè)取1塊黏膜組織，放在Hp試紙中央，1-2 min后觀察試紙，由黃色變成紅色為Hp感染陽(yáng)性;如試紙不變色，則為陰性。

1.2.2 病理組織切片HE染色 經(jīng)胃鏡在距幽門(mén)3 cm內(nèi)的胃竇小彎側(cè)取黏膜組織2塊，行病理切片、染色，Hp(+)為Hp感染。

1.2.314C尿素呼氣試驗(yàn)(14C-UBT) 診斷結(jié)果判斷:-、+、++、+++、++++。

1.3 兩組Hp根除治療方案 四聯(lián)組:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素緩釋片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)+枸櫞酸鉍鉀膠囊(220 mg)，三聯(lián)組:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素緩釋片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)。藥物均為口服，每日2次，療程均為7 d。

1.4 根除Hp效果評(píng)定 治療結(jié)束后停用PPI至少4周，停用抗生素至少2周才能復(fù)查14C-UBT，陰性為 Hp根除成功，陽(yáng)性為根治失敗。

1.5 成本-效果分析 采用按治療方案(PP)分析和按意向治療(ITT)分析，成本(C)=對(duì)應(yīng)方案每位患者1個(gè)療程的總藥品費(fèi)用，效果(E)=以Hp根除率作為兩種治療方案的效果衡量指標(biāo)。計(jì)算成本-效果比(C/E)及增量成本-效果比△C/△E=(C1-C2)/(E1-E2)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組患者基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，表1)。

2.2 兩組方案Hp根除率比較 含鉍劑四聯(lián)方案入選67例，失訪4例，有1例因治療過(guò)程中感冒自行停藥剔除，完成治療62例，根除55例;入選標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組69例，失訪6例，完成治療63例，根除46例。患者總失訪率為7.35%(＜10%)。四聯(lián)組Hp根除率為88.71%，三聯(lián)組Hp根除率為73.02%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.961，P ＜0.05)。

2.3 兩組方案不同疾病根除率比較 兩組間消化性潰瘍或慢性胃炎的Hp根除率均表現(xiàn)為消化性潰瘍比慢性胃炎效果好，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。四聯(lián)組內(nèi)潰瘍與胃炎Hp 根除率比較，χ2=1.8830，P=0.1700，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;三聯(lián)組內(nèi)潰瘍與胃炎Hp根除率比較，χ2=4.9246，P=0.0265，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 兩組方案成本-效果分析 四聯(lián)組和三聯(lián)組成本分別為368.1元和 352.1元，四聯(lián)組成本較三聯(lián)組每療程高16元;兩組成本-效果比分別為4.15和4.82;四聯(lián)組相對(duì)于三聯(lián)組增量成本-效果比為1.02(表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Contract of the general condition of the two therapy groups

表2 兩組方案不同疾病根除率比較Table 2 Contract of the eradication rates of the two therapy groups in different diseases

表3 兩組方案成本-效果分析Table 3 The cost-effectiveness ratio in the two therapy groups

2.5 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間患者藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口苦、腹瀉、頭暈、輕微惡心、便秘、黑便等，患者均能耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中四聯(lián)組發(fā)生藥物不良反應(yīng)8 例(12.90%)，三聯(lián)組 7 例(11.11%)，兩組比較 χ2=0.0950，P=0.7579，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間無(wú)患者因不良反應(yīng)自行停藥。

3 討論

幽門(mén)螺桿菌根除治療理想的治療方案是聯(lián)合用藥，療程短至7-10 d，Hp根除率﹥90%，不易產(chǎn)生耐藥性，費(fèi)用低廉，效果持久，不易復(fù)發(fā)［7］。Dehghani等［8］比較了奧美拉唑 + 阿莫西林+甲硝唑+鉍劑四聯(lián)療法、奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奧美拉唑+阿莫西林克拉維酸+甲硝唑三聯(lián)療法用于Hp感染初治的療效，結(jié)果顯示，四聯(lián)根除率高于三聯(lián)組，認(rèn)為在PPI三聯(lián)中加入鉍劑可以有效提高幽門(mén)螺桿菌的根除率。

本研究采用標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)聯(lián)合枸櫞酸鉍鉀用于Hp感染一線治療，結(jié)果顯示含鉍劑四聯(lián)方案Hp根除率按ITT分析和PP分析均高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，兩者癥狀緩解率相似且不良反應(yīng)較少，其機(jī)制可能與枸櫞酸鉍鉀聯(lián)合應(yīng)用有關(guān)。成虹等研究認(rèn)為，枸櫞酸鉍鉀對(duì)Hp標(biāo)準(zhǔn)菌株及臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用，其與甲硝唑或克拉霉素聯(lián)用有協(xié)同抑菌和殺菌作用［9］。國(guó)內(nèi)研究表明［10］甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株加上鉍劑后，其MIC濃度明顯降低，Hp從耐藥變成敏感，提示鉍制劑能提高Hp對(duì)抗生素的敏感性;此外，鉍劑還能刺激內(nèi)源性前列腺素和碳酸氫鹽分泌、結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子，在胃黏膜損傷和炎癥修復(fù)過(guò)程中起重要作用［11］。鉍制劑作為胃黏膜保護(hù)劑，可與潰瘍面的蛋白質(zhì)起螯合作用，以覆蓋潰瘍面，從而保護(hù)潰瘍免受胃酸和胃蛋白酶的侵蝕，加速潰瘍的愈合［12］。在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)中加入鉍劑，減少了耐藥菌株的產(chǎn)生，提高了抗生素的活性，加速潰瘍愈合。同時(shí)也減少了耐藥菌株的產(chǎn)生，提高了抗生素的活性。

近年來(lái)醫(yī)療費(fèi)用已成為一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，因此評(píng)價(jià)一種方案的應(yīng)用是否合理，不僅要考慮其有效性、安全性，還要考慮其經(jīng)濟(jì)性。成本-效果分析法［13］以特定的臨床治療目的、生理參數(shù)、功能狀態(tài)等為衡量指標(biāo)，對(duì)備選方案成本和效果進(jìn)行分析和比較，成本-效果比(C/E)比值越小，表明所需成本越低，方案實(shí)施就越有益。但效果好往往可能要增加治療成本，還需考慮增量成本-效果比(△C/△E)，△C/△E越小，方案所需追加的成本越低，實(shí)際意義越大。本研究含鉍劑四聯(lián)方案較標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案成本只提高了16元，根除率卻提高了15.7%，兩者成本-效果比分別為4.15和4.82，前者相對(duì)于后者增效成本比1.02，提示所選擇的四聯(lián)療法所需成本低于三聯(lián)治療方案。

總之，含鉍劑四聯(lián)方案根除率高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，有較高的癥狀緩解率和價(jià)比，是根除幽門(mén)螺桿菌安全、有效、經(jīng)濟(jì)的一線治療方案，可為臨床推廣應(yīng)用。

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