萬通炎康分散片的研制

諸佳珍， 王斌艷， 陳蘋蘋， 馮 健， 魏穎慧， 李范珠

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310053)

萬通炎康分散片的研制

諸佳珍， 王斌艷， 陳蘋蘋， 馮 健， 魏穎慧， 李范珠*

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州 310053)

目的 研制萬通炎康分散片。方法 以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化萬通炎康分散片的處方與制備工藝。結(jié)果 以5%微晶纖維素(MCC)、1%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)以及5%交聯(lián)聚維酮(PVPP)為混合崩解劑;1%低取代羥丙基纖維素(L-HPC)為溶脹劑;37.75%硫酸鈣為填充劑;0.25%硬脂酸鎂為潤滑劑，制得的分散片在3 min內(nèi)完全崩解，符合分散片要求。結(jié)論 確立了萬通炎康分散片的最佳處方及制備工藝，為其進(jìn)一步二次開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

萬通炎康分散片;制備工藝;崩解時(shí)限;溶出度;質(zhì)量評(píng)價(jià)

萬通炎康片收載于2010年版《中國藥典》一部，由腫節(jié)風(fēng)Sarcandrae glabra(Thunb.)Nakai和苦玄參Picria felterrae lour兩味中藥組成，具有疏風(fēng)清熱、解毒消腫之功效［1-2］。臨床上常用于咽喉腫痛、咽喉炎、扁桃體炎、牙齦炎等病癥的治療，尤其對(duì)急性炎癥療效顯著［3-4］。臨床常見劑型以片劑為主，但片劑存在崩解緩慢、分散不均勻、溶出吸收緩慢等不足。而分散片集中了片劑、顆粒劑和混懸劑的優(yōu)點(diǎn)，具有崩解迅速、溶出均勻、服用方便等特點(diǎn)，可口服、咀嚼、含服或加水分散后服用，尤其適用于老、幼及吞服困難患者服用，有效提高患者的順應(yīng)性［5-7］。因此，本實(shí)驗(yàn)將萬通炎康片研制成分散片，并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)研究，為其進(jìn)一步二次開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 DP30A型單沖壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司);78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠);ZRS-4型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無線電廠);Agilent 1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司);CP225D型電子天平(德國Sartorius公司)。

1.2 試藥 異嗪皮啶對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào):090428);萬通炎康片(廣西萬通制藥有限公司，批號(hào):090325);萬通炎康浸膏(自制);微晶纖維素(Microcrystalline cellulose，MCC，美國 FMC 公司，批號(hào):P109820281);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，cCMC-Na，美國 FMC公司，批號(hào):TN08819498);低取代羥丙基纖維素(Low hydroxypropyl cellulose，L-HPC，美國 AQUALON 公司，批號(hào):89067);交聯(lián)聚維酮(Polyplasdone，PVPP，美國 ISP公司，批號(hào):03800211035);淀粉(Starch，上海泗聯(lián)化工廠有限公司);蔗糖(Saccharobiose，上海泗聯(lián)化工廠有限公司);硫酸鈣(CaSO4，上海泗聯(lián)化工廠有限公司)和硬脂酸鎂(Magnesium stearate，溫州市化學(xué)用料廠);其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備 稱取相對(duì)密度為1.14(70℃)的萬通炎康浸膏60 g，加入適量過100目篩的填充劑CaSO4，崩解劑MCC、cCMC-Na及溶脹劑L-HPC等輔料混合均勻，用95%乙醇作為潤濕劑制軟材，14目不銹鋼篩網(wǎng)制粒，60℃減壓干燥30 min，再與崩解劑PVPP混勻，整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，即得。每片萬通炎康分散片含有0.325 mg異嗪皮啶。

2.2 輔料篩選 以崩解時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用單因素法考察填充劑、潤濕劑、崩解劑和潤滑劑的種類和用量。

2.2.1 填充劑的篩選 分別選用蔗糖、淀粉和硫酸鈣作為填充劑，以PVPP為崩解劑，95%乙醇為潤濕劑，依照2.1項(xiàng)下方法制備分散片，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)。結(jié)果表明，選用硫酸鈣作為填充劑時(shí)，分散片的崩解時(shí)限最短。見表1。

表1 填充劑的篩選結(jié)果

2.2.2 潤濕劑的篩選 分別選用濃度為95%、75%和50%的乙醇作為潤濕劑，以硫酸鈣為填充劑，PVPP為崩解劑，依照2.1項(xiàng)下方法制備分散片，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)。結(jié)果表明，選用95%乙醇作為潤濕劑，制得軟材軟硬度適宜，片劑片形圓整、外觀整潔、色澤均勻，且在3 min內(nèi)完全崩解。

2.2.3 崩解劑的篩選 分別選用 PVPP、cCMS-Na和 MCC作為崩解劑，以硫酸鈣為填充劑，95%乙醇為潤濕劑，依照2.1項(xiàng)下方法制備分散片，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)。結(jié)果表明，選用PVPP、cCMC-Na和MCC作為混合崩解劑，分散片的崩解效果最佳，見表2。

表2 崩解劑的篩選結(jié)果

2.2.4 潤滑劑的篩選 分別選用滑石粉、硬脂酸鎂作為潤滑劑，以硫酸鈣為填充劑，95%乙醇為潤濕劑，以PVPP、cCMC-Na和MCC作為混合崩解劑，依照2.1項(xiàng)下方法制備分散片，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)。結(jié)果表明，兩種分散片的崩解時(shí)限相近，無明顯差異。但由于潤滑劑用量較少，而滑石粉顆粒細(xì)、密度大不易混勻，所以造成同批間片劑的崩解時(shí)限差異較大(見表3)。綜合考慮，選用硬脂酸鎂作為潤滑劑并考察其用量。結(jié)果表明，選用0.25%的硬脂酸鎂作為潤滑劑，崩解時(shí)限最短，見表4。

表3 潤滑劑的篩選結(jié)果

表4 硬脂酸鎂的篩選結(jié)果

2.3 處方優(yōu)化 在單因素考察的基礎(chǔ)上，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法，對(duì)處方中MCC、L-HPC、cCMC-Na和PVPP的用量進(jìn)行篩選。結(jié)果見表5～表7。

表5 因素水平

由表6極差分析結(jié)果可知，影響分散片崩解時(shí)限最主要的因素為PVPP用量，其余依次為MCC用量，cCMC-Na用量和L-HPC用量;由表7方差分析結(jié)果可知，PVPP和MCC用量對(duì)崩解時(shí)限具有顯著影響(P＜0.05)，cCMC-Na和L-HPC對(duì)其則無顯著影響(P＞0.05)。綜合考慮，萬通炎康分散片最佳處方應(yīng)為A1B2C1D2，即以5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP為混合崩解劑，1%L-HPC為溶脹劑，37.75%硫酸鈣為填充劑和0.25%硬脂酸鎂為潤滑劑。

表6 正交試驗(yàn)結(jié)果

表7 方差分析結(jié)果

3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

為考察實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性，按優(yōu)化處方制得3批萬通炎康分散片(批號(hào)分別為 100122，100126，100130)，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。

3.1 性狀 本品為棕褐色，片形圓整、外觀整潔、色澤均勻。

3.2 重量差異的測定 取3批樣品各20片，精密稱定總質(zhì)量，求得平均片質(zhì)量后，再分別精密稱定每片的質(zhì)量，每片質(zhì)量與平均片質(zhì)量相比較得出重量差異。結(jié)果表明，3批樣品的質(zhì)量差異均小于5%。

3.3 崩解時(shí)限的測定 取3批樣品各6片，分別置于崩解儀的吊籃中，浸入盛有(37±1)℃的蒸餾水的1 000 mL燒杯中。結(jié)果表明，3 批樣品的崩解時(shí)限分別為 1.80、1.87、1.85 min，均在2 min內(nèi)完全崩解。

3.4 分散均勻性的測定 取3批樣品各2片，置于(20±1)℃的100 mL蒸餾水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒕鶆蚝? min內(nèi)顆粒能全部通過2號(hào)篩。

3.5 溶出度測定

3.5.1 色譜條件 色譜柱:Extend-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm);流動(dòng)相:乙腈-0.1%磷酸溶液(20∶80);檢測波長:344 nm;柱溫:25 ℃;體積流量:1.0 mL/min;進(jìn)樣量:20 μL。

3.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備［8］精密稱取干燥至恒質(zhì)量的異嗪皮啶對(duì)照品適量，用甲醇溶液溶解并配成質(zhì)量濃度為640 μg/mL 的對(duì)照液，精密量取對(duì)照液 1.0、2.0、4.0、6.0、8.0 mL 置于10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得不同質(zhì)量濃度的異嗪皮啶對(duì)照品溶液。分別精密吸取上述對(duì)照品溶液20 μL，依次進(jìn)樣。以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X)作線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=6 188.5X－51.937，r=0.999 9(n=5)，在64～512 μg/mL之間呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

3.5.3 溶出度測定 分別取萬通炎康分散片與普通片各6片，按照2010年版《中國藥典》二部溶出度測定第一法，以0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溫度為(37 ± 0.5)℃，分別于 3、5、15、30、45 min 取樣 2.0 mL，0.45 μm濾膜過濾，同時(shí)補(bǔ)充同溫等體積的溶出介質(zhì)，在344 nm處測定峰面積，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算各取樣時(shí)間的累積溶出百分率。結(jié)果表明，萬通炎康分散片體外溶出行為優(yōu)于普通片，在15 min內(nèi)溶出量已超過95%，30 min時(shí)溶出較為完全。而普通片15 min內(nèi)溶出度低于65%，45 min以內(nèi)仍未達(dá)到90%(見圖1)。

圖1 萬通炎康分散片與普通片的溶出曲線

4 討論

預(yù)實(shí)驗(yàn)曾試用萬通炎康干浸膏粉與輔料混勻后制軟材，發(fā)現(xiàn)所得軟材黏性差，顆粒不圓整，壓制的片劑有嚴(yán)重的裂片現(xiàn)象。本實(shí)驗(yàn)采用萬通炎康濕浸膏代替干浸膏粉，制得的軟材黏性適宜，壓制的片劑片形圓整、外觀整潔、色澤均勻。

本實(shí)驗(yàn)在篩選填充劑時(shí)分別考察了淀粉、蔗糖以及硫酸鈣對(duì)分散片崩解效果的影響。結(jié)果表明，淀粉與蔗糖分別作為填充劑時(shí)壓縮成型雖好，但崩解時(shí)限較長。這可能因?yàn)槿f通炎康浸膏黏性較大，吸濕性強(qiáng)，因此加入淀粉和蔗糖后壓制的分散片均較難崩解。而硫酸鈣有無水物、半水物和二水物3種形態(tài)，作為片劑輔料，國內(nèi)一般采用二水物。半水物遇水后易硬結(jié)，不宜做片劑的輔料，無水物亦很少用。本實(shí)驗(yàn)所用的硫酸鈣是屬于二水物形態(tài)，由于結(jié)晶水緊密結(jié)合在分子中，即使在80℃時(shí)也不易釋放出，同時(shí)也不易再吸收外界的水，故其具有稀釋及降低浸膏的黏度，降低片劑的引濕性的作用［9］，所以選用硫酸鈣作為填充劑制得的分散片外觀光潔，崩解時(shí)限短。

崩解劑是影響分散片崩解、分散性能的關(guān)鍵因素。分散片選用的崩解劑通常是溶脹度＞5 mL/g的優(yōu)質(zhì)溶脹性輔料，其兼具崩解和助懸的雙重作用，吸水膨脹使片劑崩解的同時(shí)，成為均勻的水混懸液［10］。PVPP由于毛細(xì)管活性高，水合作用強(qiáng)和比表面積較大，可迅速將水吸入片劑中，當(dāng)內(nèi)部溶脹力超過藥片的強(qiáng)度時(shí)就會(huì)迅速崩解［11-12］。cCMC-Na具有纖維狀結(jié)構(gòu)，其吸水膨脹性和崩解性能極強(qiáng)，即使在其含量很低時(shí)，也可發(fā)生毛細(xì)管作用，促使片劑崩解［13］。MCC具有海綿狀多孔管結(jié)構(gòu)，遇水后，水分子易進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，使藥片瞬間崩解。L-HPC是一種較新型的輔料，具有很大的表面積和孔隙率，遇水溶脹而不溶解，且其有毛糙表面結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，提高片劑黏度和光潔度，即兼具有黏合和崩解雙重作用［14］。崩解劑的篩選結(jié)果表明，多種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠節(jié)省實(shí)驗(yàn)成本，還能提高分散片的崩解效果，因此本實(shí)驗(yàn)采用混合崩解劑。此外，崩解劑用量對(duì)分散片崩解也具有顯著影響。預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，崩解劑的用量過大反而會(huì)延長分散片的崩解時(shí)間，這可能是由于水分的快速滲透，片劑內(nèi)部的空氣不能及時(shí)逸出，反而阻止了水分的再次浸入，導(dǎo)致片劑內(nèi)部的崩解劑作用不能迅速發(fā)揮作用［15-16］。因此在正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中，在1% ～10%范圍內(nèi)優(yōu)選PVPP的用量，在1% ～5%范圍內(nèi)優(yōu)選cCMC-Na的用量，以期達(dá)到最優(yōu)的崩解效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用5%MCC、1%cCMC-Na和5%PVPP為混合崩解劑，1%L-HPC為溶脹劑，制得的分散片片形圓整、外觀整潔、色澤均勻、崩解迅速，能夠達(dá)到分散片預(yù)期目的。

萬通炎康分散片和普通片的溶出度實(shí)驗(yàn)表明，分散片在15 min時(shí)溶出百分率已超過95%，其體外溶出行為明顯優(yōu)于普通片，說明了分散片能加速藥物的溶出，達(dá)到快速釋藥的目的。同時(shí)，本處方制備工藝簡單，采用普通片劑生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)即可達(dá)到要求，適合進(jìn)一步二次開發(fā)。

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R944.4

B

1001-1528(2011)08-1439-04

2010-10-21

浙江省自然科學(xué)基金(杰出青年團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目)(R207722);浙江省大學(xué)生科技成果推廣項(xiàng)目(2010R410038)

諸佳珍(1987—)，女，在讀碩士生，研究方向:藥物新劑型與新技術(shù)。Tel:(0571)86613726，E-mail:zjz5183345@yahoo.com.cn

*通信作者:李范珠，男，教授，博士生導(dǎo)師。Tel:(0571)86633030，E-mail:lifanzhu@zjtcm.net