鹽酸尼卡地平單層滲透泵片的制備及其體外釋放行為的考察

馬 銳，王洪亮，劉玉玲，夏學(xué)軍，董武軍（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院&中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京市 100050）

鹽酸尼卡地平（Nic）為第2代雙氫吡啶類鈣拮抗藥[1]，與硝苯地平相比，選擇性高、心臟毒性低、療效好，臨床上廣泛應(yīng)用于高血壓、心絞痛等的治療。但其半衰期短，需日服3～4次，血藥濃度波動大，易引起頭痛、心悸和低血壓等不良反應(yīng)，臨床上較少使用其普通制劑。目前，雖然有一些Nic緩釋片、納米囊的研究[1～3]，但是存在釋藥不完全、受釋放介質(zhì)pH影響等諸多問題。

滲透泵型控釋制劑是利用滲透壓原理實現(xiàn)藥物在體內(nèi)均勻、恒速地釋放的一種制劑技術(shù)[4]，其在體內(nèi)以零級恒速釋藥，具有藥物作用持久、毒副作用低、用藥次數(shù)少的優(yōu)點，被公認(rèn)為地平類藥物的黃金給藥劑型。難溶性藥物由于不能生成均一的溶液，因此不能簡單地用單層滲透泵的原理制備恒速釋藥的滲透泵片，通常采用固體分散[3]或環(huán)糊精包合等技術(shù)增溶，或是加入高分子膨脹劑、助懸劑等[5]制備改良的單層滲透泵使藥物以混懸液形式釋放。本試驗則是利用檸檬酸對難溶性藥物Nic的增溶作用，突破單層滲透泵制劑對藥物溶解度的限制，實現(xiàn)零級釋藥。檸檬酸既是滲透壓促進(jìn)劑，同時又可作為Nic的增溶劑使用，此滲透泵控釋制劑及其制備方法已獲專利授權(quán)[6]，國內(nèi)、外尚無同類文獻(xiàn)報道。

1 儀器與試藥

HP8453紫外-可見分光光度計（美國惠普公司）；ZRS智能溶出實驗儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；單沖壓片機（北京國藥龍立有限公司）；水浴恒溫?fù)u床（江蘇金壇榮華儀器制造有限公司）；KJ-1型控釋片激光打孔機（北京中惠藥業(yè)有限公司）；BY300A包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）；STY-1滲透壓測定儀（天津天大天發(fā)有限公司）。

Nic對照品（山東濟(jì)南科匯醫(yī)藥科技有限公司，批號：090905，純度：≥98.0%）；Nic單層滲透泵片（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制劑組，規(guī)格：每片80 mg，含量：100.32%）；醋酸纖維素（CA，美國進(jìn)口分裝，乙酰化度：39.8%）；聚維酮（PVP）K30（北京化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇（PEG）-1500（北京市旭東化工廠，德國進(jìn)口分裝）。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測定方法的建立

2.1.1 測定波長的選擇。精密稱取干燥至恒重的Nic對照品適量，用水溶解并稀釋至濃度約為30 μg·mL－1的溶液，以釋放介質(zhì)為空白，同時按處方比例稱取各種輔料同法制備空白輔料并制成溶液，在200～400 nm波長內(nèi)進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果表明Nic在358 nm波長處有最大吸收，空白輔料無干擾。

2.1.2 線性關(guān)系與精密度試驗。精密稱取Nic對照品適量，加甲醇溶解并稀釋得質(zhì)量濃度為506.8 μg·mL－1的對照品貯備液。依次量取0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0 mL貯備液，置于50 mL棕色容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，于358 nm波長處測定吸光度值，以濃度（c，μg·mL－1）為橫坐標(biāo)、吸光度（A）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A＝0.0113c+0.0042（r＝0.9999，n＝7），表明Nic檢測濃度線性范圍為 5.068～101.36 μg·mL－1。取其中一濃度溶液重復(fù)測定5次，吸光度值RSD為0.09%。

2.1.3 方法回收率試驗。按滲透泵片中Nic含量的80%、100%、120%，精密稱取對照品適量，分別加入處方比例的輔料，用甲醇適量超聲處理15 min，放冷，加水稀釋，定容，搖勻，過濾。精密量取續(xù)濾液5 mL，置于50 mL容量瓶中，加入釋放介質(zhì)至刻度，搖勻，每濃度平行制備3份樣品，測定吸光度，計算平均回收率，結(jié)果分別為100.82%、99.58%、100.02%，RSD分別為0.53%、0.55%、0.20%。

2.1.4 溶液穩(wěn)定性試驗。分別精密量取1、3、5 mL貯備液，置于50 mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，分別在0、2、6、12、24 h測定溶液吸光度值，結(jié)果RSD分別為1.48%、0.54%、0.39%，表明溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2 滲透壓促進(jìn)劑的篩選

2.2.1 不同滲透壓促進(jìn)劑的活性考察。選取檸檬酸及氯化鈉、乳糖、甘露醇等常用滲透壓活性物質(zhì)，以吸水速率與滲透壓值為指標(biāo)，考察不同滲透壓促進(jìn)劑的活性。（1）吸水速率。取不同的滲透壓物質(zhì)用9 mm沖頭壓制相同厚度的片劑，用CA與PEG-1500的混合溶液（溶劑為丙酮-乙醇＝95∶5）進(jìn)行包衣，包衣增重5%，即得。對包衣片精密稱重為W0，投入溶出杯中，以500 mL水為介質(zhì)，37 ℃下，轉(zhuǎn)籃法，100 r·min－1攪拌。間隔30 min取樣至2 h，吸干包衣膜外水分后精密稱重Wi，則i時間點的吸水量為（Wi－W0），將各點吸水量與時間進(jìn)行線性回歸，回歸方程的斜率即為吸水速率。（2）滲透壓。制備不同滲透壓活性物質(zhì)的過飽和水溶液，濾過，取續(xù)濾液經(jīng)適當(dāng)稀釋后用滲透壓測定儀測定。不同滲透壓促進(jìn)劑的吸水速率與滲透壓測定結(jié)果見表1。

表1 不同滲透壓促進(jìn)劑的吸水速率、滲透壓測定結(jié)果Tab 1 Absorbing rate and osmotic pressure of tablets using osmotic pressure accelerator

表1結(jié)果表明，乳糖、甘露醇吸水速率很慢，飽和溶液滲透壓也很低，不適合單獨作為難溶性藥物的滲透壓物質(zhì)使用；氯化鈉、檸檬酸的吸水速率都很快，具有較高的滲透壓，能夠迅速為滲透泵片提供足夠的釋藥動力，可以作為滲透壓促進(jìn)劑使用。

2.2.2 不同滲透壓促進(jìn)劑對Nic溶解度的影響。以氯化鈉、檸檬酸、乳糖、甘露醇的飽和溶液和水為溶劑，37℃條件下制備Nic的過飽和溶液，濾過；取續(xù)濾液作適當(dāng)稀釋后，以相應(yīng)溶劑作為空白對照，在358 nm波長處測定吸光度，外標(biāo)法計算Nic在各溶劑中的溶解度，結(jié)果見表2。

表2 Nic在不同溶劑中的溶解度Tab 2 Dissolubility of Nic in different solvents

由表2結(jié)果可見，藥物在水中溶解度僅為7.9 mg·mL－1，不能滿足單層滲透泵片的要求，藥物在無機鹽氯化鈉溶液中的溶解度更低，不利于單層滲透泵制劑的設(shè)計；乳糖、甘露醇的加入對藥物溶解度幾乎無改善作用；檸檬酸的飽和溶液使Nic溶解度提高了10倍左右，達(dá)到了單層滲透泵片對藥物溶解度的要求[4]。因此，綜合考慮滲透壓促進(jìn)劑的吸水速率、滲透壓及對藥物溶解度影響，最終選用檸檬酸為滲透壓促進(jìn)劑，以乳糖為輔助滲透壓物質(zhì)。

2.3 單層滲透泵片的制備

取檸檬酸與乳糖（比例1∶1），與主藥混合均勻（原、輔料分別過100目篩），加PVP K30的95%乙醇溶液適量制軟材，30目篩制粒，60℃干燥1 h后，30目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，選用9 mm沖頭壓制片芯。采用CA與PEG-1500（CA量的0.7%）的混合溶液（溶劑為丙酮-乙醇＝95∶5）進(jìn)行包衣，包衣增重6%，于40℃恒溫干燥箱中干燥固化12 h后，在片子一側(cè)激光打孔，孔徑為0.4 mm，即得規(guī)格為每片80 mg的滲透泵片。

2.4 體外釋放度試驗

2.4.1 體外釋放度測定。取“2.3”項下制得的滲透泵片，分別按《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC項[7]下第一法，以900 mL水為釋放介質(zhì)，（37±0.5）℃下轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，依法測定，分別于2、4、6、8、10、12、24 h時取溶液5 mL，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過，同時補加釋放介質(zhì)5 mL。取續(xù)濾液，在358 nm波長處測定吸光度，外標(biāo)法計算滲透泵片的體外累積釋放度并與時間t繪制釋放曲線，3批片劑釋放曲線見圖1。

圖1 滲透泵片的釋放曲線（n＝3）Fig 1 Drug release profile of osmotic pump tablets（n＝3）

圖1結(jié)果表明，以檸檬酸為滲透壓促進(jìn)劑時滲透泵片24 h累積釋放度在95%以上，釋藥完全。

2.4.2 釋放模型的擬合。目前，常用的體外釋藥曲線[8]擬合模型有零級釋放模型、一級釋放模型、Higuch（i平面擴散模式）方程、Hixson-Crowel（l立方根定律）方程、Niebergal（l平方根定律）方程等，將滲透泵片的累積釋放度F（%）對取樣時間（th）進(jìn)行各釋藥模型的線性擬合，確定描述藥物釋放的最佳動力學(xué)模型。回歸系數(shù)r值越接近1表明擬合效果越好，結(jié)果見表3。

表3 體外釋藥模型擬合方程結(jié)果Tab 3 Fitted equation of in vitro drug release model

表3結(jié)果表明，以檸檬酸為滲透壓促進(jìn)劑制備滲透泵片時符合零級釋藥方程。

3 討論

市售Nic緩釋膠囊規(guī)格一般為每粒40 mg，每日服2次，由于本制劑為24 h控釋片，因此設(shè)計規(guī)格為80 mg，每日服1次。

影響單層滲透泵片釋藥速率的主要因素[4]有藥物在片內(nèi)溶解度、膜內(nèi)外滲透壓差和包衣膜性質(zhì)等。針對難溶性藥物，溶解度是其限制因素，釋藥程度往往并不完全。為此，本試驗考察了氯化鈉、檸檬酸、乳糖等多種滲透壓活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)檸檬酸對Nic有明顯增溶作用，使得Nic溶解度提高到約80 mg·mL－1，與以水為溶劑比較提高了近10倍，從而滿足了簡單單層滲透泵片對藥物溶解度的要求；其飽和溶液滲透壓值也較高，因此可同時作為滲透壓促進(jìn)劑和增溶劑使用。以檸檬酸為滲透壓物質(zhì)制得的滲透泵片能夠維持24 h穩(wěn)定釋藥，符合零級釋藥動力學(xué)，不僅釋藥完全，且工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，檸檬酸能顯著提高Nic溶解度；以檸檬酸為滲透壓促進(jìn)劑制備的Nic單層滲透泵片可平穩(wěn)釋藥，且釋放完全。

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[7]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅩC.

[8]向 柏，曹 亮，莫志江，等.格列吡嗪緩釋滴丸的制備及體外釋放行為的考察[J].中國新藥雜志，2010，19（4）：323.