卡泊芬凈治療重癥侵襲性肺部真菌感染的療效及安全性評(píng)價(jià)Δ

駱雪萍，施善陽，葉 寧，夏炳杰（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院ICU，桂林市 541001）

近年來，隨著侵襲性真菌感染（IFI）的發(fā)病率逐漸上升以及廣泛首選氟康唑作為預(yù)防或治療IFI用藥，病原真菌的分布逐漸發(fā)生了變遷，非白色假絲酵母菌感染所占比例增加，并對(duì)常規(guī)使用的氟康唑出現(xiàn)耐藥[1]。選擇安全、療效可靠的抗真菌藥，對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）合并多器官功能障礙綜合征（MODS）重癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。本文回顧性分析并總結(jié)我院ICU2008年4月－2010年9月使用卡泊芬凈治療重癥侵襲性肺部真菌感染（IPFI）的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例資料

我院ICU2008年4月－2010年9月使用卡泊芬凈5 d以上、機(jī)械通氣48 h以上的18例重癥IPFI患者，男性12例，女性6例，年齡47～83歲，平均（66.71±11.33）歲?；A(chǔ)病:慢性阻塞性肺疾?。–OPD）5例，腦血管病變3例，高血壓冠心病2例，Still’s病、腎病綜合征、骨髓轉(zhuǎn)移瘤并腎衰、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、肝癌肝硬化術(shù)后、重癥急性胰腺炎（SAP）各1例，無基礎(chǔ)病2例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

重癥IPFI的診斷，要求既符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]又符合IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為確診、臨床診斷和擬診。確診:至少符合1項(xiàng)危險(xiǎn)（宿主）因素，具有肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及1項(xiàng)微生物學(xué)或肺組織標(biāo)本活檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)，主要依靠肺組織活檢病理學(xué)檢查。臨床診斷:至少具有1項(xiàng)危險(xiǎn)（宿主）因素，具有肺部感染的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征，并同時(shí)具備至少1項(xiàng)微生物學(xué)檢查結(jié)果陽性。擬診:至少具有1項(xiàng)危險(xiǎn)（宿主）因素，具有肺部感染的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征。

1.3 臨床監(jiān)測(cè)項(xiàng)目

1.3.1 病原菌及藥物敏感試驗(yàn)?；颊呷隝CU后使用抗菌素前經(jīng)氣管插管取下氣道分泌物、中段尿、糞便等送細(xì)菌室做病原菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn)。根據(jù)病情每1～3天重復(fù)以上操作。凡2次及2次以上培養(yǎng)出同種真菌或細(xì)菌即確定為病原菌，否則剔除。

1.3.2 肺部影像學(xué)?；颊呷隝CU時(shí)行肺高分辨CT或胸片檢查，2～3 d復(fù)查胸片，若病情允許5～10 d復(fù)查肺CT。

1.3.3 其他。體溫、血（1，3）-β-D-葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）、肝腎功能（每1～2天復(fù)查）等。

1.4 治療方法

醋酸卡泊芬凈首劑70mg。后據(jù)Child-Pugh肝功能評(píng)分調(diào)整用量:A級(jí)（5～6分）50mg·d－1，B級(jí)（7～9分）35mg·d－1。

1.5 分搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組及目標(biāo)/挽救治療組

對(duì)有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測(cè)（包括肺部影像學(xué)、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測(cè)等），如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始卡泊芬凈抗真菌治療即搶先治療，及對(duì)擬診IPFI的患者在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前進(jìn)行卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療，即為搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組。將已臨床診斷IPFI的患者卡泊芬凈治療及首選氟康唑治療無效后改用卡泊芬凈治療者為目標(biāo)/挽救治療組[3]。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

痊愈:侵襲性真菌感染的癥狀和體征完全消失及完全或近完全影像學(xué)表現(xiàn)消失；顯效:絕大部分侵襲性真菌感染的癥狀和體征改善或消失及至少50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失；進(jìn)步:侵襲性真菌感染的癥狀及體征部分消失或得到改善，但＜50%影像學(xué)表現(xiàn)改善或消失；無效:侵襲性真菌感染的臨床癥狀和體征用藥后72 h病情無好轉(zhuǎn)或加重及影像學(xué)表現(xiàn)無吸收甚至擴(kuò)大。以痊愈和顯效之和計(jì)算有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料分析用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷、病原菌分布及構(gòu)成比、藥敏試驗(yàn)結(jié)果

由于本組患者病情重，均使用呼吸機(jī)，均未行肺組織病理活檢確診，故均為臨床診斷或擬診病例。臨床診斷14例（其中2例分別伴尿和糞另種真菌感染），擬診4例。臨床診斷病例分離出5種16株病原真菌，以假絲酵母菌屬為主，非白色假絲酵母菌占62.50%（10/16）。7株假絲酵母菌對(duì)唑類（伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑）耐藥，對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B敏感；1株曲霉菌僅對(duì)兩性霉素B敏感。病原菌分布及構(gòu)成比見表1。

表1 病原菌分布及構(gòu)成比Tab 1 Distribution and proportion of the pathogen

2.2 卡泊芬凈使用情況及安全性

2例患者肝功能9分（B級(jí)），卡泊芬凈首劑70mg后35mg·d－1，治療前升高的膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）于治療期間有所下降，其中1例使用卡泊芬凈18 d時(shí)肝功能6分（A級(jí)），改為50mg·d－1。所有患者均未見血鉀降低、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、中性粒細(xì)胞與血小板減少、發(fā)熱等不良反應(yīng)。

2.3 臨床特征

2.3.1 影像學(xué)特點(diǎn)。12例入ICU時(shí)肺高分辨CT示兩肺彌散改變（大片絮狀、團(tuán)塊影）10例、單側(cè)改變2例；胸片示兩肺大片致密模糊影3例、單側(cè)改變2例。1例重癥急性胰腺炎（SAP）機(jī)械通氣8 d后胸片出現(xiàn)兩肺模糊影。治療有效的13例中，使用卡泊芬凈后第3～5天影像進(jìn)一步加重者5例，第7～10天影像開始吸收；第7～10天影像無變化5例，治療第10～14天影像開始吸收。

2.3.2 混合感染。下氣道分泌物合并分離出嗜麥芽窄食單胞菌4例，鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌各3例。

2.3.3 體溫。高熱9例，中熱7例，低熱2例。治療有效者使用卡泊芬凈5～9 d后體溫開始逐漸下降。

2.3.4 G試驗(yàn)。我院從2009年6月開始血G試驗(yàn)，9例行G試驗(yàn)檢查，陽性4例。

2.4 療效、療程

2.4.1 分層診斷療效比較、搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組與目標(biāo)/挽救治療組療效比較見表2。

表2 分層診斷療效比較、搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組與目標(biāo)/挽救治療組療效比較Tab 2 Efficacy comparisons between the layered diagnoses，and between the preemptive/empirical and goal/rescue therapy groups

由表2可見，臨床診斷與擬診的有效率比較，P＞0.05；搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組與目標(biāo)/挽救治療組的有效率比較，P＜0.05。

2.4.2 療程比較。有效組療程7～36 d，平均（21.55±6.91）d；無效組療程5～12 d，平均（10.00±3.50）d。2組平均療程比較，P＜0.05。

2.5 抗生素使用情況

除1例患者于入呼吸內(nèi)科3 h后轉(zhuǎn)入而未長期使用抗生素外，其余均有使用2種或2種以上抗生素、療程5 d以上的病史，包括第3代頭孢菌素、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類。

3 討論

除1例無基礎(chǔ)病及入ICU前未使用抗生素外，其余均存在IFI危險(xiǎn)因素，如長期使用廣譜抗生素、使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、近期大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、各種侵入性操作等。因此，重癥患者是IFI高危人群。

非白色假絲酵母菌所占比例（62.50%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過白色假絲酵母菌（35.71%）。有報(bào)道[1]，非白色假絲酵母菌所占比例高達(dá)84.4%。大部分非白色假絲酵母菌對(duì)常規(guī)使用的氟康唑已經(jīng)產(chǎn)生耐藥[5]，敏感率僅為26.32%[1]。本組白色及非白色假絲酵母菌對(duì)氟康唑敏感率均為50%，且體外藥敏試驗(yàn)對(duì)氟康唑敏感而首選其治療的4例患者實(shí)際臨床治療效果也不好，提示我院ICU氟康唑耐藥情況較為嚴(yán)峻。隨著非白色假絲酵母菌感染比例的增加以及其對(duì)氟康唑敏感率低下，有人[6]提倡I(xiàn)CU應(yīng)減少不加選擇地預(yù)防性或經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氟康唑。

卡泊芬凈是2001年獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的第1個(gè)棘白菌素類抗真菌藥，具有廣譜抗真菌活性，與唑類無交叉耐藥。卓超等[7]報(bào)道，卡泊芬凈治療18例患者中首選卡泊芬凈治療的2例均有效，其余16例卡泊芬凈挽救治療的10例無效，總有效率38.9%。蔡木禹等[8]報(bào)道，卡泊芬凈治療對(duì)氟康唑無效或不能耐受的13例IFI患者總有效率為46.2%，而首選卡泊芬凈治療的18例IFI患者總有效率達(dá)100%[9]。李麗燕等[4]報(bào)道，卡泊芬凈治療血液病患者IFI，初治組療效明顯高于挽救組（76.7%vs.43.2%），且與治療時(shí)機(jī)呈正相關(guān)。本研究搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療組有效率明顯高于目標(biāo)/挽救治療組（91.67%vs.33.33%，P＜0.05）。因此，筆者認(rèn)為把握搶先/經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)機(jī)至關(guān)重要，是提高治療有效率的關(guān)鍵。而搶先治療的基礎(chǔ)有賴于IPFI的早期診斷，這就要求臨床醫(yī)師特別是ICU醫(yī)師提高對(duì)危重患者可能發(fā)生IFI的警惕，結(jié)合危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合判斷，盡早早期診斷，盡量把握好搶先治療的時(shí)機(jī)而又避免過度治療可能誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生。在沒有或不能明確病原真菌時(shí)，筆者認(rèn)為對(duì)存在IFI危險(xiǎn)因素的重癥患者應(yīng)選擇能覆蓋非白色假絲酵母菌的抗真菌藥物治療以確保療效。

本組卡泊芬凈治療有效的13例患者肺部影像學(xué)改善時(shí)間明顯滯后。值得注意的是，部分患者（5/13，38.46%）在治療第3～5天時(shí)影像學(xué)較治療時(shí)有所加重，原來無浸潤的部位出現(xiàn)絮狀或團(tuán)塊狀影，呈現(xiàn)此起彼伏變化；大部分患者（76.92%，10/13）至少需使用卡泊芬凈7～14 d后影像學(xué)才開始吸收。此時(shí)在患者病情未見明顯好轉(zhuǎn)、影像學(xué)又加重的情況下，是否繼續(xù)抗真菌治療困擾著臨床醫(yī)師的決斷。黃文榮等[10]報(bào)道侵襲性肺曲霉菌感染患者在卡泊芬凈和伏立康唑聯(lián)合治療7～10 d后肺部影像學(xué)部分改善，蔡木禹等[8]報(bào)道使用卡泊芬凈16 d后影像學(xué)才改善，均提示治療IPFI所需療程長。但尚未見有影像學(xué)加重的報(bào)道。還有研究顯示[7，8]，卡泊芬凈治療療效與療程相關(guān)，療程＞7 d有效率高，而療程≤7 d有效率低。本研究有效組療程明顯長于無效組，但4例無效患者中有3例療程大于7 d，可能與本組患者病情重、原發(fā)病不能控制、用藥時(shí)機(jī)晚等有關(guān)。

朱愛江等[9]報(bào)道，卡泊芬凈治療不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，主要為肝酶和膽紅素升高。Saner F等[11]使用卡泊芬凈治療10例肝移植術(shù)后發(fā)生IFI患者，這些患者同時(shí)應(yīng)用了免疫抑制劑，其中大部分患者肝移植前肝功能評(píng)分C級(jí)，經(jīng)14 d的治療均未出現(xiàn)ALT升高等肝毒性。本組肝功能評(píng)分9分（B級(jí)）的2例患者，卡泊芬凈治療期間肝功能損害無加重，隨著病情的好轉(zhuǎn)原損害的肝功能得到了一定程度的改善。提示對(duì)于合并肝功能損害的ICU重癥IPFI患者，卡泊芬凈是較為安全、有效的治療選擇。

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