妊娠相關(guān)腦靜脈及靜脈竇血栓形成的臨床分析

高 輝 金麗萍 賈曉芳

腦靜脈及靜脈竇血栓(CVT)是由多種原因引起的腦靜脈回流受阻的一組疾病，屬于卒中的一種特殊臨床類型。妊娠、分娩或流產(chǎn)是婦女的常見病因，妊娠相關(guān)腦卒中患者中半數(shù)以上與CVT有關(guān)[1]。CVT發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，以往誤診率和病死率較高[2，3]。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多的病例被早期確診，預(yù)后明顯改善。本文結(jié)合相關(guān)文獻，回顧性分析了2003年4月～2010年4月筆者醫(yī)院22例妊娠相關(guān)CVT患者的臨床資料，探討其危險因素、臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，治療及預(yù)后影響因素。

對象與方法

1.一般資料:收集2003年4月～2010年4月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院收治的22例與妊娠有關(guān)的CVT患者的臨床資料，初產(chǎn)婦20人，經(jīng)產(chǎn)婦2人，平均年齡27.32±4.10歲(21～36歲)，孕次1.85±0.88(1～4次)次，產(chǎn)次1.05±0.60(0～3次)次。

2.方法:綜合22例CVT患者的臨床資料，回顧性分析病程、起病方式、危險因素、首發(fā)癥狀、輔助檢查結(jié)果、鑒別診斷、影響預(yù)后的相關(guān)因素等。

結(jié) 果

1.病程及起病方式:22例患者中產(chǎn)褥期15人(產(chǎn)后2～90天)，5人剖宮產(chǎn)，10人自然分娩;早孕期4人，中孕期3人。在發(fā)病后12h～4周內(nèi)入院，平均8.88±7.11天，中位數(shù)為7天。急性起病者(1周之內(nèi))19例，其中3例進展迅速;亞急性起病者3例。平均住院天數(shù)22.24±7.19天。

2.危險因素:有12例患者存在以下危險因素:孕前慢性頭痛史1例，慢性高血壓病伴動脈粥樣硬化1例;孕晚期妊高癥1例，病毒性腸炎1例，大量失水5例(腹瀉、妊娠劇吐、產(chǎn)褥期大量出汗)，乳突炎1例，上呼吸道感染1例，汗皰疹1例。入院后檢查:血常規(guī)異常13例(貧血4例，血小板增多3例，貧血合并血小板增多5例，貧血合并血小板減少1例)，纖維蛋白原增高11例，1例患者D-二聚體升高，三酰甘油升高12例，膽固醇升高8例，同型半胱氨酸升高3例，抗心磷脂抗體陽性1例。

3.首發(fā)癥狀:22例CVT患者中有18例以頭痛為首發(fā)癥狀，占81.82%(18/22)。其他首發(fā)癥狀包括:癲癇大發(fā)作2例(其中1例隨后出現(xiàn)頭痛)，言語不利1例，一側(cè)肢體無力感1例。頭痛主要為局部或全頭脹痛，突然出現(xiàn)，間斷性或持續(xù)性，進行性加重，逐漸出現(xiàn)視物模糊、肢體無力、發(fā)作性肢體抽搐或癇性發(fā)作等。全部患者中有4例伴有發(fā)熱，為中等熱度至高熱，5例進行性視物不清。3例患者無頭痛主訴，就診時的主要癥狀為意識障礙、癲癇發(fā)作、一側(cè)肢體無力等。有的患者首次頭痛較輕，能忍受，休息后自行緩解，數(shù)日后再次出現(xiàn)明顯的持續(xù)性頭痛，伴有視物不清、肢體抽搐、甚至意識喪失時才就診。

4.主要癥狀和體征:頭痛是最常見的癥狀，可單獨存在或伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，包括視神經(jīng)盤水腫、眼底有滲出或出血、肌力下降、單側(cè)或雙側(cè)肢體癱瘓;肌張力增高、癇性發(fā)作;局部針刺覺減退;不完全性或完全性失語(包括感覺性、運動性及混合性);意識障礙，記憶力、計算力障礙以及排尿困難，其中頭痛19例(86.36%)，項強7例(35%)，視神經(jīng)盤水腫8例(40%)，眼底滲出或出血3例(15%)，眼動障礙6例(30%)，視野缺損1例(5%)，語言障礙6例(30%)，情緒障礙 3例(15%)，意識障礙 4例(20%)，淡漠2例(10%)，淺昏迷1例(5%)，嗜睡1例(5%)，肢體運動障礙12例(60%)，癇性發(fā)作9例(45%)，感覺障礙4例(20%)，排尿困難1例(5%)。

5.腰椎穿刺19名患者入院后行腰椎穿刺檢查，18人腦脊液壓力高于正常(94.74%，18/19)，其中高于330mmH2O者10例，僅1人腦脊液壓力正常(170mmH2O)，該患者頭痛1天即來就診，無其他伴隨癥狀，考慮該患就診及時，腦脊液循環(huán)受阻尚不嚴重。蛋白增高者4例，白細胞增多者2例，均為輕度增高，墨汁染色、抗酸染色、革蘭染色未見細菌。

6.影像學(xué)表現(xiàn):18例患者行 CT檢查，10例(55.56%，10/18)可見特征性的靜脈竇部高密度影及條索征，6例表現(xiàn)為非特異性局灶性低密度影或混雜密度影，2例無陽性發(fā)現(xiàn)。19例患者行磁共振成像(MRI+MRA+MRV)檢查，確診 18例(94.7%)。MRI平掃見受累靜脈竇內(nèi)血液流空信號消失，隨時相不同呈現(xiàn)不同信號影;隨病程發(fā)展，血管再通，在各序列中表現(xiàn)為不均一信號，流空現(xiàn)象得到部分恢復(fù);MRV見受累靜脈竇顯影欠佳或未顯影。3例行數(shù)字減影血管造影(DSA)，均為陽性，表現(xiàn)為受累靜脈竇顯示不清或不顯影，靜脈期顯影延遲(圖1～圖3)。

腦靜脈血栓發(fā)生的部位及數(shù)量:22例患者中，僅累及顱內(nèi)單個靜脈竇的5例(22.7%)，均為上矢狀竇閉塞。累及多個靜脈竇和(或)靜脈的17例(77.27%)，其中累及2個部位者2例(9.09%)，3個部位8例(36.36%)，4個部位以上者7例(31.82%)。最容易受累的部位為上矢狀竇(15例，68.18%)和右側(cè)橫竇(13例，59.09%)，其次為乙狀竇(10例，45.45%)、直竇(7例，31.81%)、下矢狀竇(5例，22.72%)、竇匯(2例，9.09%)、頸內(nèi)靜脈(2例，9.09%)、額靜脈(1例，4.54%)。8例伴有顱內(nèi)出血，7例腦梗死。

7.治療及預(yù)后:明確診斷后立即抗凝治療，妊娠期患者根據(jù)妊娠時期、入院時急診狀況以及病人的意愿決定是否終止妊娠及終止妊娠的時機。顱壓升高者應(yīng)用甘露醇等藥物脫水降顱壓及抑制腦脊液分泌治療。存在炎癥、脫水的患者，給予抗炎、營養(yǎng)支持治療。部分患者依據(jù)其臨床表現(xiàn)，給予控制癲癇發(fā)作、促醒等對癥處理。(1)抗凝治療:明確診斷后即給予低分子肝素抗凝(依體重調(diào)整劑量)，3～5天后改口服華法林或加用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療。合并腦出血的患者7例立即開始應(yīng)用低分子肝素抗凝(另1例因伴有硬膜下血腫，3天后開始抗凝)，4例患者3天后加用氯吡格雷，未用華法林;另外2例分別在用藥第12、14天，復(fù)查CT提示出血已吸收改用華法林治療;這些患者抗凝后血腫均吸收良好，臨床癥狀緩解。妊娠期患者僅1例選擇繼續(xù)妊娠。該患者孕26周發(fā)病，使用低分子肝素2個月，期間未能嚴密監(jiān)測凝血功能;孕34周時出現(xiàn)無痛性陰道出血，B超未能明確出血原因，停藥后出血停止，足月剖宮產(chǎn)一男嬰，母子平安。另1人引產(chǎn)后自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再繼續(xù)抗凝治療，痊愈出院。(2)血管內(nèi)介入治療:3例患者行全腦血管造影(DSA)。1例入院時病情危重，行靜脈竇內(nèi)接觸溶栓，共5次，靜脈部分再通，繼續(xù)抗凝治療，恢復(fù)良好;1例患者外院已經(jīng)抗凝治療，轉(zhuǎn)入筆者醫(yī)院后DSA提示各個靜脈竇均有受累，介入治療非常困難，而臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，有再通跡象，遂放棄溶栓治療，繼續(xù)用華法令抗凝。還有1例抗凝13天后行DSA檢查，已有再通跡象。3例患者均恢復(fù)良好。(3)預(yù)后:所有患者經(jīng)治療后均痊愈出院，平均隨訪32個月(6～82個月)，其中5例失訪。隨訪患者生活均能自理，僅1人失去工作能力。14例(63.63%，14/22)患者無任何不適或偶有頭痛頭暈，1例語言障礙，2例視力下降，3例遺留有不同程度的舌面癱或四肢肌力下降，2例反復(fù)顱內(nèi)壓升高。預(yù)后不良者與延誤治療有關(guān)。

討 論

青年女性是腦卒中的低發(fā)人群，但妊娠及分娩很大程度上增加了青年女性這個低發(fā)病人群的腦卒中風(fēng)險。有研究顯示，在15～45歲的發(fā)生腦卒中的女性患者中，與妊娠有關(guān)的占到12%～35%，其中89%發(fā)生在分娩中或產(chǎn)后[1，4]。

腦靜脈血栓形成的危險因素主要分3類:①由凝血機制、纖溶系統(tǒng)或血小板功能異常所致的血栓形成傾向增加;②血流動力學(xué)紊亂，如脫水、入量不足、動靜脈瘺導(dǎo)致的靜脈淤滯;③感染、滲出造成的靜脈血管、靜脈竇壁及腦膜纖維化的情況。妊娠期間凝血因子增加，凝血抑制因子如抗凝血酶Ⅲ、蛋白S等明顯下降，同時纖溶活性下降，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài);此外，盆腔靜脈受壓，血流速減慢，血液淤滯，為血栓形成提供了條件;分娩及產(chǎn)后的急性失血、缺鐵性貧血都會引起機體的急性期反應(yīng)，從而使上述效應(yīng)進一步增強。加上產(chǎn)褥感染和孕婦臥床時間長，更增加了靜脈血栓形成的風(fēng)險。

我們的資料中，從停經(jīng)33天至產(chǎn)后3個月均有發(fā)病，妊娠早中期發(fā)病者達31.8%。究其原因，2例妊娠劇吐，1例腹瀉，1例乳突炎，1例患嚴重的原發(fā)性高血壓病，1例IVF妊娠，僅有1例未發(fā)現(xiàn)明顯誘因。妊娠期間處于生理性高凝狀態(tài)，當(dāng)炎癥、脫水等病理因素未能得到及時糾正或已經(jīng)存在腦血管基礎(chǔ)病時，CVT風(fēng)險增加。分娩后激素水平劇烈波動，凝血功能進一步增強，加之產(chǎn)后大量出汗、失血、感染、高脂血癥等進一步增加了患病風(fēng)險。理論上講，剖宮產(chǎn)患者術(shù)后活動少，可能會增加血栓形成風(fēng)險，但我們的資料中產(chǎn)褥期患者自然分娩多于剖宮產(chǎn)(10例vs 5例)，分析原因，一方面病例數(shù)較少，可能存在偏倚，另一方面說明血栓形成的根本原因在于產(chǎn)褥期高凝狀態(tài)，手術(shù)本身并不增加其發(fā)病率。

由于分娩的疲憊、產(chǎn)后照料嬰兒休息不好等原因，產(chǎn)后主訴頭痛者并不少見，但臨床上進行CT、MRI檢查的患者并不多。顱內(nèi)外靜脈有豐富的吻合，當(dāng)靜脈竇部分血栓形成或不完全梗阻時，可不出現(xiàn)任何臨床癥狀，只有當(dāng)完全梗阻或靜脈竇與靜脈吻合處形成血栓時，腦血液循環(huán)發(fā)生嚴重障礙，才會出現(xiàn)腦脊液吸收障礙、腦水腫甚至出血、梗死[5]。我們的資料中，妊娠相關(guān)CVT多為急性發(fā)作，以頭痛為首發(fā)癥狀的占到81.82%。這提示我們，對于有顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，無論伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征，都應(yīng)提高警惕，考慮到CVT的可能。結(jié)合CT、MRI有助于早期確診，對于診斷不明的必要時行DSA檢查。子癇性腦病是妊娠相關(guān)腦卒中的常見原因。其基本病理改變?yōu)閺V泛性腦水腫，患者常有高血壓、蛋白尿，影像學(xué)主要表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)的可復(fù)性CT低密度和MRI高信號，發(fā)病早期影像學(xué)常無異常表現(xiàn)[6]。而CVT臨床表現(xiàn)多樣，患者通常血壓正常，腦脊液壓力明顯升高，發(fā)病初期MRI即可明確顯示受累的靜脈竇內(nèi)異常信號[7]。

妊娠相關(guān)CVT的治療主要包括抗凝、溶栓、對癥治療，以及相應(yīng)的產(chǎn)科處理。大量證據(jù)表明，抗凝治療可使CVT死亡或致殘的絕對危險率下降13%，相對危險率減少54%，腦靜脈血栓形成后，由于局部血液淤滯，腦皮質(zhì)小靜脈壓升高，易于造成腦靜脈破裂[8，9];另外，靜脈竇內(nèi)血栓生長可以開放局部硬膜內(nèi)的病理性血管通道，形成腦膜動靜脈瘺，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔和腦實質(zhì)內(nèi)的出血[10]。腦靜脈內(nèi)的血栓是病情發(fā)展的根源，只有化解血栓，使靜脈回流途徑再通，有效降低腦靜脈內(nèi)的壓力，才會降低破裂引發(fā)的出血，控制腦內(nèi)血腫的發(fā)展，使整個病程朝著好的方向轉(zhuǎn)化。肝素可以促進已有血栓溶解，阻止新生血栓形成。合理的抗凝治療有助于出血灶的吸收，不會出現(xiàn)新的出血。與普通肝素相比，低分子肝素(LMWM)更加安全可靠，異常出血風(fēng)險極低，已經(jīng)成為靜脈竇血栓首選的治療藥物，即使合并腦出血時依然可以使用[8]。

產(chǎn)褥期患者由于惡露未凈、存在側(cè)切、剖宮產(chǎn)的傷口等，抗凝劑的應(yīng)用格外受到關(guān)注。我們的資料中，腦出血的發(fā)生率高達36.4%(8/22)，除1例合并硬膜下血腫的患者推遲抗凝外，其余患者均在明確診斷后立即給予低分子肝素抗凝治療，所有產(chǎn)褥期患者抗凝期間均未出現(xiàn)異常陰道出血，伴有腦出血的患者亦無局部新發(fā)出血，結(jié)局良好。但1例妊娠期患者在持續(xù)使用低分子肝素2個月后出現(xiàn)胎盤部位出血。說明低分子肝素在產(chǎn)褥期使用是安全的，妊娠期使用應(yīng)嚴密監(jiān)測凝血功能。

近年來，血管內(nèi)溶栓治療發(fā)展迅速。對于病情危重、多個靜脈竇受累的患者，單純抗凝治療對化解腦深靜脈血栓的作用有限。血管內(nèi)溶栓能夠迅速化解一部分血栓，使腦靜脈回流改善，在持續(xù)抗凝的輔助治療下，抑制血栓的新生，使整個病程朝著好的方向轉(zhuǎn)化[10]。我們的資料中僅有1例產(chǎn)褥期患者行血管內(nèi)溶栓，恢復(fù)良好。由于病例少，還有待于進一步的探討。文獻報道溶栓治療可以在妊娠期使用，對孕婦的結(jié)局較好，但對于胎兒的影響目前所知甚少[11]。

總之，妊娠相關(guān)CVT臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，導(dǎo)致日常工作中經(jīng)常出現(xiàn)診斷延遲，而早期診斷、盡早治療正是改善預(yù)后的重要因素。妊娠及產(chǎn)褥期應(yīng)充分重視各種病理情況，及時糾正。在疾病早期盡快行影像學(xué)檢查，明確診斷并給以相應(yīng)治療，情況允許給予介入治療，可望獲得良好預(yù)后。

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