多西紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶與mFOLFOX6方案治療進(jìn)展期胃癌療效分析

清水汪 王 寧 王雅杰

胃癌是全世界第二大致死性腫瘤，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是進(jìn)展期，喪失了手術(shù)治愈的機(jī)會[1]。目前進(jìn)展期胃癌的主要治療手段為化療，主要由氟尿嘧啶/亞葉酸、鉑類、蒽環(huán)類及紫杉類等藥物組合的化療方案。國內(nèi)曾有關(guān)于多西紫杉醇與奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究[2]。而DOF與mFOLFOX6方案療效對比研究國內(nèi)少有報道。為進(jìn)一步探討兩組方案的療效比較，收集自2006～2010年收治住院的60例患者分別接受DOF和mFOLFOX6方案治療晚期胃癌患者的臨床資料，探討這兩個方案在治療晚期胃癌的療效、不良反應(yīng)及患者的生存進(jìn)展情況。

資料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18～78歲;病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為胃癌或食管胃交界處腺癌;影像學(xué)證實有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部有不能手術(shù)切除的病灶;至少有單個可測量評估的病灶;KPS評分≥60分;治療前血常規(guī)、肝腎功能無異常。并排除第二腫瘤及腦轉(zhuǎn)移患者。

2.臨床資料:共收集60例符合標(biāo)準(zhǔn)患者，年齡范圍29～77歲，平均年齡56歲。其中38例患者接受DOF方案化療，22例接受mFOLFOX6方案化療。兩組患者一般情況比較具體見表1。

3.治療方法:DOF方案:Doc 75mg/m2靜脈滴注，L-OHP 135mg/m2靜脈滴注，第1天，隨后持續(xù)微5-FU 2400mg/m246h(使用便攜式泵)，21天為1個周期。mFOLFOX6方案:L-OHP 135mg/m2靜脈滴注，第1天，隨后靜脈推注5-FU 500mg，持續(xù)微泵泵5-FU 2400mg/m246h，21天為1周期?；熐俺Ｒ?guī)使用5-羥色胺受體阻斷劑止吐，使用多西紫杉醇前予以脫敏治療，在使用5-FU同時給予亞葉酸鈣200mg/m2。每2周期進(jìn)行1次療效評價，療效穩(wěn)定或有效繼續(xù)使用原方案，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)或患者拒絕再使用。

4.評價療效:按實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.0)評價療效，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。PFS定義為從治療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受情況的時間。不良反應(yīng)評估按美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI.CTCAE v3.0)分級標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

表1 兩組患者一般情況比較(n)

5.統(tǒng)計方法:采用SPSS 13.0軟件，率及構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗和Fisher精確概率法，生存時間及時間比采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗，多因素分析采用Cox多因素分析模型。

結(jié) 果

1.近期療效:共60例可評價療效患者，DOF組38例，其中CR 1例，PR 12例，SD 16例，PD 9例，總有效率34%，中位PFS 3.5個月;mFOLFOX6組22例，其中CR 0例，PR 6例，SD 10例，PD 6例，總有效率27%，中位PFS 4個月?？陀^有效率兩組比較DOF組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.578)，中位PFS兩組比較mFOLFOX6組高(4.0個月 vs 3.5個月)，兩組進(jìn)行PFS繪圖及生存率的比較，無顯著性差異(log-rank P=0.345)(圖1)。

圖1 兩組方案治療進(jìn)展期胃癌無進(jìn)展生存率比較

2.不良反應(yīng):兩組出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐及脫發(fā)。兩組比較，Ⅲ/Ⅳ級粒細(xì)胞下降，DOF組發(fā)生較多;Ⅲ/Ⅳ級血紅蛋白下降，mFOLFOX組發(fā)生較多，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。Ⅰ/Ⅱ級血紅蛋白下降(P=0.01)及脫發(fā)(P＜0.001)，DOF組發(fā)生率較mFOLFOX6組高，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。其余不良反應(yīng)，如嘔吐、周圍神經(jīng)毒性等均無顯著性差異(表2)。

3.影響進(jìn)展期胃癌PFS的相關(guān)因素:將年齡、KPS評分、病理學(xué)類型、化療納入Cox模型，結(jié)果提示臨床病理分型、Karnofsky評分是影響PFS的獨立預(yù)后因素。KPS評分≥80分患者較＜80分患者，病理分型為中分化腺癌或印戒細(xì)胞癌的患者較低分化腺癌患者具有更長的無進(jìn)展生存時間，并有統(tǒng)計學(xué)意義，具體見表3。

表2 兩組方案治療進(jìn)展期胃癌毒性反應(yīng)[n(%)]

表3 COX模型分析影響晚期胃癌PFS的相關(guān)因素

討 論

目前進(jìn)展期胃癌的治療仍然是一個難題，臨床上仍在尋找能提高化療有效率和生存時間的化療藥物以及優(yōu)化出最佳的化療方案，近年來除了常規(guī)化療方案，分子靶向藥物治療也成為胃癌綜合治療的熱點，這其中包括已結(jié)束的Ⅲ期研究ToGA和AVAGAST研究以及正在進(jìn)行的以靶向EGFR的西妥昔單抗和靶向ErbB1、ErbB2的帕尼替尼聯(lián)合化療的EXPAND臨床試驗。

ToGA試驗是針對HER-2陽性胃癌使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療組比較，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組vs單純化療組中位總生存為13.8個月vs 11.1個月(P=0.0046)、總緩解率47.3%vs 34.5%(P=0.0017)[3]。但在ToGA試驗結(jié)果的背后我們也必須認(rèn)識到，胃癌患者中只有不到20%的HER-2表達(dá)陽性，曲妥珠單抗與化療聯(lián)合也只是提高了10%～20%的療效，其中在HER-2陽性患者中有一部分對曲妥珠單抗耐藥。而在AVAGAST試驗中化療聯(lián)合靶向血管內(nèi)皮生長因子的貝伐單抗與化療聯(lián)合安慰劑組比較發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗組無論子在總生存、無進(jìn)展生存以及總緩解率方面都有所提高，而總生存的提高沒有統(tǒng)計學(xué)差異;亞組分析中發(fā)現(xiàn)相較于美國人及歐洲人，亞洲人在總生存方面獲益甚微[4]。所以在進(jìn)展期胃癌的治療中依然是常規(guī)化療藥物為主，分子靶向藥物為輔的格局。

在進(jìn)展期胃癌的治療中蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶類及喜樹堿類(伊立替康)等都是良好的選擇。理論上，聯(lián)合使用的藥物越多，療效越好。Wagner等[5]的Meta提示聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療。所以部分學(xué)者更傾向于三藥聯(lián)合的方案。V325試驗也證實了在順鉑聯(lián)合5-FU的基礎(chǔ)上加用多西他賽不僅能延長進(jìn)展期胃癌患者的總生存，更能改善客觀緩解率和生活質(zhì)量[6]。同時多項試驗也都表明聯(lián)合多西紫杉醇的化療方案在治療進(jìn)展期胃癌方面顯示了較好的效果[7～9]。奧沙利鉑為第三代鉑類，抗癌機(jī)制與順鉑相似，主要為破壞DNA功能，并且其水溶性是順鉑的8倍。研究表明，5氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑一線治療進(jìn)展期胃癌總有效率達(dá)到38%，中位至疾病進(jìn)展時間及總生存時間分別為7.1個月和11.2個月，優(yōu)于順鉑聯(lián)合5氟尿嘧啶方案，提示奧沙利鉑在治療進(jìn)展期胃癌方面要優(yōu)于順鉑[6，10]。Gu 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與紫杉醇聯(lián)合有協(xié)同作用，可以提高殺滅胃癌細(xì)胞株的作用。而進(jìn)展期胃癌患者由于年齡偏大，腫瘤負(fù)荷較重，對于密集的化療方案，藥物不良反應(yīng)耐受較差，增加奧沙利鉑的累積劑量容易導(dǎo)致Ⅲ/Ⅳ級神經(jīng)毒性的出現(xiàn)。3周的化療方案可以增強(qiáng)患者對于化療的耐受。故而，本研究選擇3周的DOF方案與經(jīng)典的FOLFOX方案對比。

結(jié)果表明，聯(lián)合多西紫杉醇的DOF組在總體有效率上確實優(yōu)于mFOLFOX6組，而在中位PFS卻低于mFOLFOX6組(3.5個月 vs 4個月，P=0.345)，這可能與兩組病人化療時一般狀況的基線值不同有關(guān)，DOF組KPS評分＜80分者的比例較mFOLFOX6組高。而在生存圖中可以看出后期DOF組的中位PFS曲線較mFOLFOX6組明顯提高。三藥聯(lián)合因為客觀有效率較高，對于一般狀況良好的患者是首選方案，紫杉醇及奧沙利鉑的腎毒性較小而過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性方面較大，可通過臨床的預(yù)防性用藥得到改善。本組試驗中因為有G-CSF(重組人粒細(xì)胞集落刺激因子)、止吐藥物的預(yù)防應(yīng)用，使得兩組患者的化療不良反應(yīng)并沒有太大差異，均可耐受。

本研究表明使用多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑及5-FU的化療方案可能在治療進(jìn)展期胃癌方面具有較好的療效，然而由于屬于回顧性研究，觀測的結(jié)果可能與預(yù)期不符。在Cox模型中出現(xiàn)了印戒細(xì)胞癌較低分化腺癌中位PFS更優(yōu)的結(jié)果，這與一般我們認(rèn)為的印戒細(xì)胞癌惡性程度更高、對化療不敏感的認(rèn)識有矛盾，其中原因尚不清楚。所以，在未來可能需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶栽囼瀸@些問題進(jìn)行更加深入的研究。

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