經(jīng)內(nèi)鏡放置金屬支架聯(lián)合局部種植化療藥物治療胃出口惡性梗阻的臨床價(jià)值

王志勇 孫麗偉 付金龍 邱冰峰 吳建良 李 麗 馬菊妹 胡嬌娣

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于胃竇部。胃癌及癌前病變的癥狀常隱匿且無(wú)特異性，因此早期胃癌很難發(fā)現(xiàn)，胃竇癌晚期常致幽門梗阻，即胃出口惡性梗阻，此時(shí)常伴有腫瘤浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，絕大多數(shù)患者已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，而臨床療效非常有限的放療、激光消融和化療，需多次重復(fù)治療，可引發(fā)頻繁嘔吐等不適反應(yīng)，因此很多患者不愿接受。本文探討經(jīng)內(nèi)鏡放置金屬支架聯(lián)合腫瘤局部種植化療藥物來(lái)解決胃出口惡性梗阻問題，探討二者聯(lián)合的有效性和臨床價(jià)值，以求達(dá)到相對(duì)長(zhǎng)期的緩解梗阻癥狀，提高患者的生存質(zhì)量。

材料與方法

1.一般資料:選擇筆者醫(yī)院門診或住院經(jīng)內(nèi)鏡檢查及病理診斷，確診為進(jìn)展期胃癌合并幽門梗阻的病例，并具備下列條件之一:①術(shù)前影像學(xué)檢查明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不能行根治性手術(shù)，且患者及家屬拒絕放療及全身化療;②既往開腹術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤廣泛浸潤(rùn)胃壁，無(wú)法行胃腸吻合短路術(shù)或短路術(shù)易發(fā)生吻合口漏;③全身情況極差，經(jīng)短期營(yíng)養(yǎng)治療無(wú)效，或伴有嚴(yán)重的心肺等內(nèi)科疾患，不能耐受開腹手術(shù);④幽門梗阻癥狀:Ⅲ級(jí)以上。將42例病人隨機(jī)分成單純幽門支架置入組(支架組)12例(男性8例，女性4例，平均年齡70±14歲);幽門支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物組(聯(lián)合組)12例(男性7例，女性5例，平均年齡67±9歲)，另選擇同期拒絕任何治療的患者作為對(duì)照組18例(男性10例，女性8例，平均年齡69±12歲)。幽門支架的選擇:支架(南京微創(chuàng)公司)近端統(tǒng)一設(shè)計(jì)為大漏斗型，支架遠(yuǎn)端統(tǒng)一設(shè)計(jì)為球型，支架直徑為22mm，長(zhǎng)度為狹窄段的長(zhǎng)度加30～40mm。

2.方法:(1)支架組:術(shù)前準(zhǔn)備，先對(duì)食管和胃進(jìn)行常規(guī)檢查，胃鏡進(jìn)入胃竇部可見腫瘤及胃出口惡性狹窄，內(nèi)鏡下端通過(guò)狹窄部至十二指腸，確定狹窄部的長(zhǎng)度和其上緣距門齒的距離，經(jīng)活檢鉗道插入金屬導(dǎo)絲，保留導(dǎo)絲退鏡，沿導(dǎo)絲插入帶有特殊訂制的支架的推送器至胃竇狹窄部，再?gòu)闹Ъ芡扑推飨路讲迦胛哥R并右旋轉(zhuǎn)鏡身約90°，確認(rèn)支架在梗阻段位置合適后直視下釋放支架。之后第4、8、12周分別復(fù)查胃鏡及療效判定。(2)聯(lián)合組:依上述方法先行放置支架，患者休息片刻后再次插鏡，進(jìn)一步確定腫瘤大小和范圍，充分暴露腫瘤，經(jīng)活檢鉗道插入注射針，每隔0.5～1.0cm分點(diǎn)注射5-氟尿嘧啶(5-FU)500mg和絲裂霉素4mg，深度0.5～1.0cm，注射原則為先遠(yuǎn)后近，先上后下，成線排列，反復(fù)進(jìn)行，分布合理。之后第4、8、12周分別復(fù)查胃鏡及療效判定。

對(duì)照組:不做上述任何操作，只予靜脈或口服藥物對(duì)癥支持治療，第4、8周分別復(fù)查胃鏡及療效判定。

3.療效判定:患者治療后癥狀消失分為5級(jí):0級(jí)為能進(jìn)普食，Ⅰ級(jí)為能進(jìn)軟食，Ⅱ級(jí)為能進(jìn)半流質(zhì)，Ⅲ級(jí)為能進(jìn)流質(zhì)，Ⅳ級(jí)為完全梗阻不能進(jìn)食。進(jìn)展期胃癌合并幽門梗阻內(nèi)鏡治療的療效分為:①顯效(CR):癥狀消失達(dá)0級(jí)或Ⅰ級(jí)，可測(cè)腫瘤完全消失，療效穩(wěn)定超過(guò)1個(gè)月，未出現(xiàn)新病變;②有效(PR):癥狀明顯好轉(zhuǎn)達(dá)Ⅱ級(jí)，可少于1個(gè)月，未出現(xiàn)新病變;③微效(MR):癥狀好轉(zhuǎn)達(dá)Ⅲ級(jí)，可測(cè)腫瘤兩徑乘積縮小25%～50%者，可持續(xù)4周，未出現(xiàn)新病變;④無(wú)效(NR):癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，評(píng)級(jí)為Ⅳ級(jí)，可測(cè)腫瘤縮小不及25%或增大，有新發(fā)病變，病情惡化或死亡。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

支架組和聯(lián)合組支架放置皆1次成功，術(shù)后24～48h攝片示支架膨脹約90%。支架組:12例，其中男性7例，女性5例，治療前進(jìn)食情況，Ⅳ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)2例;治療后進(jìn)食情況，Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)3例，Ⅳ級(jí)4例，其中2例術(shù)后出血，予保守治療而愈，術(shù)后隨訪3個(gè)月，無(wú)支架移位發(fā)生，常見并發(fā)癥是惡心、嘔吐，上腹疼痛等，三組間療效及平均通暢期比較，見表1。

表1 三組間療效及平均通暢期比較

三組療效比較，支架組與對(duì)照組比較，χ2=7.9，P＜0.01，具有顯著性差異，表明支架組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組;聯(lián)合組與對(duì)照組比較，χ2=13.9，P＜0.01，具有顯著性差異;表明支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組;聯(lián)合組與支架組比較，χ2=0.05，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明支架組療效與聯(lián)合組無(wú)顯著差異。

三組平均通暢期比較，支架組與對(duì)照組比較t=117.1，P ＜0.001，具有顯著性差異，表明支架組與對(duì)照組比較通暢期明顯延長(zhǎng)。聯(lián)合組與對(duì)照組比較:t=163.0，P ＜0.001，具有顯著性差異，表明聯(lián)合組與對(duì)照組比較通暢期明顯延長(zhǎng)。聯(lián)合組與支架組比較:t=48.9，P＜0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明聯(lián)合組通暢期比支架組明顯延長(zhǎng)。

討 論

胃癌仍是當(dāng)今社會(huì)比較難治療的惡性腫瘤之一。它發(fā)生在任何年齡段，其中以五六十歲居多。胃癌具有起病不易察覺，早期經(jīng)常會(huì)因?yàn)闊o(wú)明顯癥狀而忽視，就現(xiàn)在的治療狀況而言，胃癌仍是醫(yī)學(xué)上未被攻克的一大難題。我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家之一，由于經(jīng)濟(jì)因素及傳統(tǒng)觀念等的影響，大部分患者出現(xiàn)臨床癥狀才就診，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤大部分為進(jìn)展期，由于發(fā)生周圍及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，絕大多數(shù)患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。部分老年患者患有嚴(yán)重的心、肺及糖尿病等疾病，不能耐受手術(shù)打擊，只能應(yīng)用各種保守療法，特別是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，只能行空腸造瘺維持營(yíng)養(yǎng)，患者不能經(jīng)口進(jìn)食，帶引流管，非常痛苦，生活質(zhì)量很差。自1992年Topazian等[1]率先報(bào)道采用金屬支架治療胃出口惡性梗阻取得成功后，國(guó)內(nèi)外相繼有多篇采用可膨式金屬支架治療胃出口、十二指腸和近端小腸惡性梗阻的報(bào)道，治療效果均較滿意[2～4]。Dormann等[5]薈萃分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)過(guò)去對(duì)606例胃出口梗阻患者進(jìn)行金屬支架治療成功率可達(dá)97%(589/609)，癥狀緩解率可達(dá)89%(526/589)，因此利用金屬內(nèi)支架治療胃竇癌幽門梗阻是一種安全、有效的非手術(shù)療法[6～9]。

由于支架內(nèi)及支架兩端肉芽組織、腫瘤生長(zhǎng);腫瘤未受控制的情況下支架再狹窄的發(fā)生率較高，因此最佳的預(yù)防措施為針對(duì)腫瘤的治療，雖然全身化療近幾年來(lái)取得了飛速的發(fā)展，但全身化療存在較大的毒性不良反應(yīng)，因此國(guó)內(nèi)很多學(xué)者曾采用內(nèi)鏡下微波治療，動(dòng)脈灌注化療，局部注射化療藥物，激光治療等治療手段改善進(jìn)展期胃癌患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間，最近幾年，內(nèi)鏡下腫瘤局部注射化療藥物成為治療進(jìn)展期胃癌的熱門手段之一[10，11]，腫瘤局部注射化療藥物，尤其是化療緩釋劑，提高了腫瘤局部藥物濃度及作用時(shí)間，同時(shí)也降低或避免了全身化療常見的不良反應(yīng)，這無(wú)疑為腫瘤的化學(xué)治療提供了一條新的給藥途徑;因此我們?cè)O(shè)計(jì)了單純置入訂制的幽門支架患者與置入訂制的幽門支架的基礎(chǔ)上在腫瘤局部注射5-氟尿嘧啶和絲裂霉素患者的對(duì)比研究，以期達(dá)到相對(duì)長(zhǎng)期的緩解梗阻癥狀，改善胃出口惡性梗阻患者的生存質(zhì)量。

本研究采用內(nèi)鏡下直視支架放置，支架組和聯(lián)合組支架放置皆1次成功，支架組和聯(lián)合組的平均通暢期分別為51.9天、73.2天。我們發(fā)現(xiàn)各組患者死亡率并未出現(xiàn)明顯差異，但通暢期幽門支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物組明顯長(zhǎng)于單純放支架組，說(shuō)明支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物緩解患者梗阻的時(shí)間更長(zhǎng)，提示應(yīng)用的價(jià)值也更大。在本研究中，支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物組與單純放支架組總有效率分別為66.7%和91.7%，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但考慮本研究納入的研究例數(shù)較少，下一步我們會(huì)進(jìn)一步增加樣本量觀察。

胃出口惡性梗阻患者支架放置的適應(yīng)證和相應(yīng)并發(fā)癥也值得我們關(guān)注，我們通過(guò)對(duì)24例胃出口惡性梗阻患者放置支架觀察，最常見的并發(fā)癥是惡心、嘔吐、上消化道出血、上腹疼痛等，本組患者支架術(shù)后14例出現(xiàn)惡心、嘔吐，但一般2～3天后就能自行緩解，其中2例術(shù)后出血，予保守治療而愈[12，13]。2例支架術(shù)后出現(xiàn)腹痛和黃疸，認(rèn)為可能是支架遠(yuǎn)端位置過(guò)低，支架下緣壓迫十二指腸乳頭導(dǎo)致膽汁排泄受阻所致。

總之，利用金屬內(nèi)支架及支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物治療胃出口惡性梗阻是一種微創(chuàng)、安全、有效的方法，而支架置入聯(lián)合局部注射化療藥物雖然不能使患者的生存率明顯提高，但緩解患者梗阻的時(shí)間更長(zhǎng)，也更具優(yōu)越性，值得進(jìn)一步研究推廣。

1 Topazian M，Ring E，Grendell J，et al.Palliation of obstructing gastric cancer with steel mesh，self-expanding endoprostheses.Gastrointest Endosc，1992，38:58-60

2 JeongJ Y，Kim YJ，HanJ K，et al.Palliation of anastomotic obstructionsin recurrentgastric carcinoma with the use of covered metallicstents:clinicalre sultsin 25 patients.Surgery，2004，135:171-177

3 DelPiano M，Ballare M，Montino F，et al.Endoscopyor surgery form alignant GIoutlet obstruction?Gastrointest Endosc，2005，61:421-426

4 徐美東，姚禮慶，高衛(wèi)東，等.胃出口、十二指腸和近端小腸惡性梗阻的內(nèi)鏡治療.中華消化雜志，2006，26(6):373-376

5 Dormann A，Meisner S，Verin N，et al.Self-expanding metal stents for gastroduodenal malignancies:systematic review of their clinical effectiveness.Endoscopy，2004，36(6):543-550

6 Scott-Mackie P，Morgan R，F(xiàn)arrugia M，et al.The role of metallic stents in malignantduodenal obstruction.Br J Radiol，1997，70:252-255

7 王志勇，李麗，孫麗偉，等.經(jīng)內(nèi)鏡放置金屬支架治療胃出口惡性梗阻-附4例報(bào)道.中華消化內(nèi)鏡雜志，2007，24:389-391

8 張寧，蘭克濤，孫吉芳，等.內(nèi)鏡下金屬支架聯(lián)合射頻治療惡性幽門梗阻的臨床探討.中華消化內(nèi)鏡雜志，2006，23:141-142

9 Kim JH，Song HY，Hu HT，et al.Palliative treatment of malignant gastric outlet obstructions with a large-diameter metallic stent:prospective preliminary study.J Vasc Interv Radiol，2010，21(7):1125-1128

10 張敏，李明忠，汪波，等.內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入治療消化道腫瘤四例.2009，34:95

11 史小筠，李柏泉，劉迎利，等.內(nèi)鏡下羥基喜樹堿治療中晚期胃癌食管賁門癌20例臨床觀察.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2003，23(27):432

12 楊軍，魏波，江漪，等.胃鏡直視下植入鈦鎳記憶合金帶膜支架治療食管惡性梗阻.江西醫(yī)藥，2010，45(2):146-147

13 Huang Q，Dai DK，Qian XJ，et al.Treatment of gastric outlet and duodenal obstructions with uncovered expandable metal stents.World J Gastroenterol，2007，13(40):5376-5379