抗阻運動誘導(dǎo)骨骼肌生理性肥大的信號傳導(dǎo)通路

趙永軍 陳彩珍 盧健

華東師范大學體育與健康學院（上海 200241）

肌組織具有很強的可塑性，能夠在一定范圍內(nèi)改變其體積和質(zhì)量以適應(yīng)各種復(fù)雜的環(huán)境。骨骼肌肥大（ skeletal muscle hypertrophy） 是指由力量訓練引起的骨骼肌纖維增粗，橫斷面積增加，以及隨之發(fā)生骨骼肌功能改善的現(xiàn)象［1］。研究發(fā)現(xiàn)肌肉質(zhì)量的維持是由體內(nèi)蛋白質(zhì)合成（protein synthesis）與蛋白質(zhì)降解（protein degradation）的代謝平衡決定的，這兩個過程不是彼此獨立的，而是通過細胞內(nèi)復(fù)雜而又精確的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同發(fā)揮作用，細胞內(nèi)信號分子通過感應(yīng)細胞內(nèi)外環(huán)境的刺激決定骨骼肌蛋白質(zhì)的合成與分解?？棺柽\動作為機體的一種刺激可以使肌原纖維體積和質(zhì)量及膠原蛋白含量增加［2］，本文試圖對近年來關(guān)于骨骼肌肥大的機制研究進行綜述，分析歸納抗阻運動誘導(dǎo)的骨骼肌生理性肥大的細胞分子機制。

目前關(guān)于骨骼肌肥大機制的研究主要有兩方面：（1）骨骼肌細胞蛋白質(zhì)代謝正平衡的信號通路（即促進蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)降解的通路）；（2）衛(wèi)星細胞被激活誘導(dǎo)骨骼肌纖維數(shù)量增多的細胞分子通路。

1 抗阻運動誘導(dǎo)骨骼肌細胞蛋白質(zhì)代謝正平衡的信號傳導(dǎo)通路

1.1 抗阻運動誘導(dǎo)肌肉蛋白質(zhì)合成的信號傳導(dǎo)通路

1.1.1 胰島素樣生長因子-1介導(dǎo)的Akt-1信號通路（圖 1）

抗阻運動促使胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor-I，IGF-1）升高，從而激活PI3K/Akt-1通路是促進骨骼肌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要途徑［3］。IGF-1是主要由肝臟分泌的一種調(diào)節(jié)骨骼肌生長發(fā)育的細胞因子，另外，骨骼肌通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生IGF-1在調(diào)節(jié)肌肉生長修復(fù)中起著更為重要的作用［4］。當機體受到機械刺激時，特別是在機體進行抗阻運動后，肌肉組織中IGF-1基因發(fā)生選擇剪接，至少產(chǎn)生兩種不同的剪接異構(gòu)體［5］：一種是循環(huán)型或系統(tǒng)型IGF-1——IGF-1Ea，其構(gòu)成與肝臟型的IGF-1相同，作用是促進肌肉肥大和蛋白合成；另一種異構(gòu)體為機械生長因子（mechano growth factor，MGF），主要促進衛(wèi)星細胞的激活，它只在肌肉受到機械刺激時才特異性表達。IGF-1通過與骨骼肌細胞表面的胰島素樣生長因子受體（IGFR）特異性結(jié)合，引起IGFR磷酸化，受體磷酸化可募集胰島素受體底物 -1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）到細胞膜并使其也發(fā)生磷酸化。磷酸化的IRS-1可激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K），該激酶的活化使位于細胞膜上的磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4，5 trisphosphate，PIP2）磷酸化，即在其肌醇環(huán)3位上添加一個磷酸基團，從而形成 PIP3（phosphatidylinositol 3，4，5 trisphosphate，PIP3）。PIP3的形成對于 Akt-1從胞漿募集到細胞膜及其激活是必需的［6］。同時PIP3募集磷酸肌醇依賴的蛋白激酶-1（PDK-1）到細胞膜上，PDK-1可使Akt-1激酶區(qū)上蘇氨酸308磷酸化，參與Akt-1的激活［7］。只有當Akt-1和PDK-1同時募集到細胞膜，才能使Akt-1充分激活［8］。Akt又叫蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含三個結(jié)構(gòu)域：氨基端的PH（pleckstrin homology）結(jié)構(gòu)域，中間的激酶（kinase）結(jié)構(gòu)域，羧基端的疏水作用結(jié)構(gòu)域 HM（hydrophobic motif）［7］。Akt-1的激活是由其三級結(jié)構(gòu)共同完成的：（1）PH結(jié)構(gòu)域與磷脂酰肌醇環(huán)上第三和第四位磷酸基團特異性結(jié)合［9］，使Akt-1被PIP3募集到細胞膜內(nèi)側(cè)；（2）RictormTOR-GβL復(fù)合體使HM結(jié)構(gòu)域上絲氨酸殘基473磷酸化［10］；（3）激酶區(qū)上的蘇氨酸殘基308被同時募集到細胞膜上的PDK-1磷酸化［7］。當這三個條件同時滿足時，Akt-1便被充分激活。在未激活態(tài)的空間結(jié)構(gòu)中，Akt-1的PH結(jié)構(gòu)域和HM結(jié)構(gòu)域較靠近，而當其PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合到膜內(nèi)側(cè)PIP3上后，整個蛋白質(zhì)分子呈伸展構(gòu)象，使其激酶區(qū)和HM結(jié)構(gòu)域充分暴露［7］，絲氨酸473和蘇氨酸308被磷酸化，從而引發(fā)下游細胞分子的激活。

Akt-1是蛋白質(zhì)合成的重要中間激酶，可以激活下游雷帕霉素靶體蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導(dǎo)通路和糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β） 信號傳導(dǎo)通路。首先為mTOR信號途徑：TOR是一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它能夠?qū)I養(yǎng)、生長因子、細胞內(nèi)能量以及應(yīng)激做出應(yīng)答，調(diào)控細胞生長和代謝，存在于所有真核生物中。TOR包括兩個結(jié)構(gòu)和功能不同的多蛋白復(fù)合體TORC1和TORC2，哺乳動物TORC1（mTORC1）具有雷帕霉素敏感性，由mTOR、raptor、mLST8組成，主要功能是調(diào)節(jié)翻譯、轉(zhuǎn)錄、核糖體生物發(fā)生、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運和自體吞噬，從而調(diào)節(jié)細胞生長［11］。mTORC2是非雷帕霉素敏感的，由mTOR、rictor、mSINI、PRR5、mLST8組成，主要功能是通過調(diào)控肌動蛋白細胞骨架介導(dǎo)細胞生長的三維控制［11］。在抗阻訓練誘導(dǎo)骨骼肌肥大中，兩種形式的mTOR都發(fā)揮了作用。其中，活化的Akt-1可激活mTORC1復(fù)合體：一方面，激活的mTORC1復(fù)合體可以使核糖體上的P70S6K激酶（S6K）磷酸化而使其活化［12］，活化的S6K可使核糖體S6蛋白處于高磷酸化狀態(tài)，增強mRNA翻譯，直接促進蛋白質(zhì)的合成；另一方面，激活的mTORC1復(fù)合體可磷酸化真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白-1（eukaryotic initiation factor- 4E- binding protein-1，eIF4E-BP-1），使eIF4E-BP-1失活進而釋放真核生物翻譯起始因子4E（eukaryotic initiation factor- 4E，eIF4E），被釋放的eIF4E與eIF4G結(jié)合，形成復(fù)合體eIF4E-eIF4G，誘導(dǎo)mRNA翻譯，促進蛋白質(zhì)合成［13］。mTORC2即前面所提到的Rictor-mTORGβL復(fù)合體，近年來發(fā)現(xiàn)它可使Akt-1 HM結(jié)構(gòu)域上的絲氨酸473磷酸化，進而組成Akt-1激活的一部分［10］。mTOR的一個重要調(diào)節(jié)機制就是其負反饋調(diào)節(jié)環(huán)（negative feedback loop），過度激活的mTORC1和S6K可抑制胰島素受體底物-1（IRS-1）的上調(diào)，從而反饋性調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成［11］。另外，mTORC2是Akt-1的上游激活劑，而mTORC1又是Akt-1的下游作用底物，這種由同一類物質(zhì)的不同復(fù)合體調(diào)節(jié)的Akt-1活性可能存在著反饋性調(diào)節(jié)，是今后值得研究的方向。其次為GSK-3β信號途徑：GSK-3也是一類廣泛存在的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對于調(diào)節(jié)細胞生長和分化、凋亡、神經(jīng)變性和蛋白質(zhì)合成有重要作用［14］。GSK-3有兩種存在形式——GSK-3α和GSK-3β，兩種亞型在激酶區(qū)有98%的氨基酸相同，整個分子有87%相同［15］，它們在結(jié)構(gòu)上最大的區(qū)別是GSK-3α在氨基端有一個延伸和在羧基端的易變性。雖然兩種亞型很相似，但它們在功能上不可替代，研究發(fā)現(xiàn)敲除GSK-3β的動物胚胎是致命的，并且不可通過GSK-3α的過量表達代償［16］，而相反的，GSK-3α敲除小鼠可以存活［17］。最近的研究發(fā)現(xiàn)GSK-3α的下降可以使ISR-1蛋白質(zhì)表達上升［18］，而GSK-3β的下降卻沒有引起這一現(xiàn)象發(fā)生［14］。GSK-3的組成型本身具有活性，GSK-3α上絲氨酸21磷酸化可使其失活，而GSK-3β上絲氨酸9的磷酸化可使其失活［15］?？棺柽\動誘導(dǎo)Akt-1活化，活化的Akt-1可以直接使GSK-3β上絲氨酸9磷酸化從而使其失活，失活的GSK-3β解除了對真核生物翻譯起始因子2B（eukaryotic initiation factor- 2B，eIF2B）的抑制作用，從而促進蛋白質(zhì)的合成增加。實驗證明大鼠抗阻運動訓練后，肌組織內(nèi)eIF2B含量增加，由eIF2B介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成也相應(yīng)增加［19］。

抗阻訓練通過激活I(lǐng)GF-1/PI3K/Akt-1/mTOR/S6K通 路，IGF-1/PI3K/Akt-1/ mTOR/eIF-4E-BP-1/eIF4E通 路，IGF-1/PI3K/Akt-1/mTOR/GSK-3β/eIF2B通路促進蛋白質(zhì)合成，增加肌肉質(zhì)量與體積。但最近研究發(fā)現(xiàn)，抗阻訓練后15 min，mTOR、P70S6K和S6磷酸化程度增加，但Akt-1的磷酸化程度沒有變化［20］，推測抗阻訓練誘導(dǎo)mTOR通路變化不依賴于Akt-1磷酸化［21］，表明抗阻訓練誘導(dǎo)mTOR通路還可能存在其他激活途徑。因此，對抗阻訓練誘導(dǎo)mTOR通路激活及其下游的信號分子的變化，還需要深入研究。

1.1.2 鈣調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的骨骼肌肥大信號傳導(dǎo)通路（圖 2）

鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，其活性依賴Ca2+和鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）?；罨疶細胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT） 是 Calcineurin 的直接靶分子。1999年Dunn證明在骨骼肌纖維肥大的過程中Calcineurin發(fā)揮著重要作用，抗阻運動訓練誘導(dǎo)胰島素生長因子的增加，可引起肌纖維細胞內(nèi)鈣離子的緩慢增加，并最終導(dǎo)致Calcineurin的激活［22］。激活的Calcineurin使NFATc1去磷酸化，并使其由胞漿轉(zhuǎn)位至核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子GATA2結(jié)合，即生肌細胞中去磷酸化的NFATc1和GATA2轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，最終激活骨骼肌肥大相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄程序［23］?，F(xiàn)已證明NFAT有三種亞型：NFATc1，NFATc2，NFATc3，它們各自存在于不同的細胞中，分別為：生肌細胞（myoblasts），初期肌小管（nascent myotubes），成熟肌小管（mature myotubes）［24］，不同形式的NFAT可以激活不同的基因表達。雖然已經(jīng)證明Calcineurin/NFAT信號通路在肌肉肥大機制中發(fā)揮重要作用，但這條通路的精確調(diào)控機制還不是很清楚，有待深入研究。

1.1.3 肌肉抑制素介導(dǎo)的骨骼肌肥大信號傳導(dǎo)通路

1997年McPherron等研究發(fā)現(xiàn)一種分泌型生長分化因子，將其命名為GDF-8（growth differentiation factor - 8），因其對肌肉生長有負調(diào)控作用，故也稱為肌肉生長抑制素（Myostatin）［25］。肌肉生長抑制素在各個組織中表達情況不一，主要在骨骼肌中進行表達，是組織差異性表達基因，該基因突變可導(dǎo)致骨骼肌肥大［26］。通過基因敲除技術(shù)（gene knockout） 使小鼠的Myostatin基因C端生物活性區(qū)缺失，突變純合體小鼠可以正常存活并能夠生育后代。排除性別年齡的影響后檢測其體重發(fā)現(xiàn)，純合突變體小鼠比雜合體或野生型小鼠重約30%，體重增加主要由于肌纖維數(shù)量增加而不是脂肪增加造成的，突變鼠骨骼肌比野生型小鼠多2～3倍。突變鼠骨骼肌肌纖維數(shù)目比野生型鼠高86%，DNA含量高約50%。表明突變鼠既有肌細胞的增生，也有肌纖維的肥大。由此得出，Myostatin是小鼠骨骼肌生長發(fā)育的抑制因子［25］。目前動物、人體實驗研究發(fā)現(xiàn)，增加肌肉的機械負荷將導(dǎo)致肌肉體積增大，同時肌肉生長抑制素水平下降，提示肌肉生長抑制素參與了運動對骨骼肌的促進機制。對人類的研究發(fā)現(xiàn)，年輕個體經(jīng)過9周抗阻訓練（每周3次），力量和骨骼肌體積增加的同時，肌肉生長抑制素mRNA表達顯著降低37%［27］。有研究［28］發(fā)現(xiàn)，Myostatin通過與ActRIIB（activin receptor type IIB） 結(jié)合開啟下游信號通路，但關(guān)于抗阻運動中Myostatin的具體激活機制以及其發(fā)揮作用的機理還有待大量實驗的進一步研究。

1.2 抗阻運動抑制肌肉蛋白質(zhì)降解的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（圖 1、圖 3）

研究證明骨骼肌肌肉萎縮伴隨著MuRF1（muscle ring finger1）和MAFbx（muscle atrophy F-box）的顯著升高，表明MuRF1和MAFbx在肌肉蛋白質(zhì)降解中扮演重要角色［29］。并且有證據(jù)表明抗阻運動誘導(dǎo)的IGF-1升高的同時可使MuRF1和MAFbx下調(diào)［29-31］，說明IGF-1可通過某種信號通路抑制MuRF1和MAFbx的活性，從而減少蛋白質(zhì)的降解。而IGF-1誘導(dǎo)的Akt通路可阻斷MuRF1和MAFbx的轉(zhuǎn)錄［31］，進一步研究表明正是Akt-1通過使轉(zhuǎn)錄因子FOXO（forhead box O）磷酸化后與14-3-3蛋白相作用，使FOXO停留在胞漿內(nèi)而不能進入細胞核內(nèi)，因為FOXO的脫磷酸化狀態(tài)對于參與蛋白質(zhì)降解的MAFbx和MuRF1轉(zhuǎn)錄因子的激活是必要的［30］，所以當磷酸化的FOXO使MAFbx和MuRF1的轉(zhuǎn)錄過程阻斷，蛋白質(zhì)降解受到抑制。因為用雷帕霉素處理并不會影響FOXO的移位，所以由Akt激活的mTOR可能不參與FOXO的磷酸化［32］。

另外，Myostatin在抑制蛋白質(zhì)水解通路中也發(fā)揮一定的作用。研究發(fā)現(xiàn)在Myostatin敲除小鼠中由地塞米松介導(dǎo)的MAFbx 、MuRF1和FOXO3a mRNA升高現(xiàn)象消失［34］，而用Myostatin處理過的肌小管C2C12發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解因子MAFbx和MuRF1 mRNA與遍在化蛋白一起升高，并伴有FOXO1的磷酸化比率下降［35］。研究還發(fā)現(xiàn)PGC-1α——一種可以抑制MAFbx 和MuRF1表達的細胞因子——在Myostatin異常表達體外動物模型中表達下降［36］，說明抗阻運動誘導(dǎo)的Myostatin含量下降可以減少對PGC-1α的抑制，而PGC-1α的增加抑制FOXO / MAFbx和MuRF1通路從而使蛋白質(zhì)降解減少，相對促進肌肉的肥大。

2 抗阻運動介導(dǎo)衛(wèi)星細胞誘導(dǎo)骨骼肌纖維數(shù)量增多的細胞分子通路

抗阻訓練誘導(dǎo)衛(wèi)星細胞激活目前研究比較透徹的是肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和胰島素樣生長因子（IGF-1）/機械生長因子（MGF）［37］。

2.1 HGF誘導(dǎo)的衛(wèi)星細胞激活

抗阻訓練可使骨骼肌分泌出HGF，并且其分泌受到釋放到組織的一氧化氮的影響［37，38］，體外實驗研究表明，HGF可刺激衛(wèi)星細胞活化并且導(dǎo)致其分化［39］。HGF與衛(wèi)星細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合受體可使衛(wèi)星細胞募集一系列調(diào)節(jié)蛋白，如Grb1/Grb2、SHC、Crk等，這些調(diào)節(jié)蛋白激活下游信號傳導(dǎo)通路，使衛(wèi)星細胞分化進行有絲分裂，在復(fù)制自己的同時，產(chǎn)生一條新的肌纖維，從而促進肌肉肥大。

2.2 IGF-1/MGF誘導(dǎo)的衛(wèi)星細胞激活

抗阻運動可使MGF表達升高，MGF的生理功能在于增加肌肉或修復(fù)肌肉，而它的這種功能是通過激活衛(wèi)星細胞來介導(dǎo)的，Hill等［40］研究了肌肉損傷后MGF 表達、衛(wèi)星細胞數(shù)量與衛(wèi)星細胞激活的標志物M2cad、MyoD 基因表達變化的時間曲線，結(jié)果表明在肌肉損傷大約1h之后便出現(xiàn)了MGF mRNA表達峰，隨后立即出現(xiàn)衛(wèi)星細胞激活標志物MyoD、M2cad mRNA的峰值，而IGF-IEa表達峰值在一周后才出現(xiàn)，說明MGF與肌肉損傷后衛(wèi)星細胞激活有關(guān)。肌纖維生長或損傷修復(fù)過程中衛(wèi)星細胞的激活需要MGF的刺激作用，如MGF表達不足就會影響衛(wèi)星細胞的激活，從而導(dǎo)致肌肉萎縮及功能缺失?？棺栌柧毧墒构趋兰〖毎a(chǎn)生兩種IGF-1亞型，即IGF-1Ea和MGF。為了測定IGF-I 不同剪接的兩種異構(gòu)體的生物學功能，采用肌肉注射的方法，把含有MGF cDNA 的表達載體注入到肌纖維內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2周內(nèi)肌肉質(zhì)量增加了20%，采用肌肉冷凍切片測量肌纖維的橫截面積發(fā)現(xiàn)增加25%，而肌肉體積的增加只有被注射的肌肉而非全部的肌纖維，同時肌肉力量也有類似程度的增加［41］。而另外一些類似實驗表明，注射IGF-IEa cDNA后肌肉質(zhì)量也增加了約20%，但是這是在注射4個月后才出現(xiàn)的結(jié)果［42］。這表明MGF促肌肉肥大的效果要顯著高于IGF-IEa，說明抗阻運動誘導(dǎo)MGF表達升高引起的骨骼肌肥大機制與IGFIEa是不同的。作用于衛(wèi)星細胞上的IGF-I也是通過其促進蛋白質(zhì)合成的通路發(fā)揮作用的，而MGF在抗阻訓練后的肌肉修復(fù)和增長中起了雙重作用，一方面它激活了衛(wèi)星細胞，另一方面也合成了肌肉修復(fù)所需要的蛋白質(zhì)，這可能就是為什么其修復(fù)和使肌肉組織增長的效力高于IGF-I的原因。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，抗阻訓練誘導(dǎo)骨骼肌肥大涉及多條信號傳導(dǎo)通路，各條通路間又有著千絲萬縷的聯(lián)系，正是各條信號通路復(fù)雜的交叉聯(lián)系使骨骼肌細胞能在訓練后產(chǎn)生適應(yīng)性肥大，但不同抗阻訓練方式是否對各條信號通路具有特異性還有待研究，以及由各條信號通路中發(fā)生的磷酸化/去磷酸化作用聯(lián)想到是否還有其它的細胞分子激活方式如甲基化、氨基化、巰基化、遍在蛋白化作用等。雖然近年來這方面研究取得了很大的成就，但是抗阻訓練誘導(dǎo)的骨骼肌肥大的精細機制還有待實驗的進一步研究與證實。

［1］鄧樹勛，王健，喬德才.運動生理學.北京：高等教育出版社，2005. 309.

［2］Miller BF，Olesen JL，Hansen M，et al. Coordinated collagen and muscle protein synthesis in human patella tendon and quadriceps muscle after exercise. J Physiol，2005，567（Pt3）：1021-1033.

［3］Glass DJ. Skeletal muscle hypertrophy and atrophy signaling pathways. Int J Biochem Cell Biol，2005，37（10）：1974-1984.

［4］Stewart CE，Rotwein PI. Insulin-like growth factor-II is an autocrine survival factor for differentiating myoblasts.J Biol Chem，1996，271（19）：11330-113381.

［5］McKoy G，Ashley W，Mander J，et al. Expression of insulin growth factor-I splice variants and structural genes in rabbit skeletal muscle induced by stretch and stimulation. J Physiol，1999，516（2）：583-592.

［6］Chan TO，Rittenhouse SE，Tsichlis PN. Phosphoinositide 3-kinase signalling – which way to target? Trends Pharmacol Sci，2003，24：366-376.

［7］Hanada M，F(xiàn)eng J，Hemmings BA. Structure，regulation and function of PKB/ AKT： a major therapeutic target. Biochem Biophys Acta，2004，1697（12）：3-16.

［8］Anderson KE，Coadwell J，Stephens LR，et al. Translocation of PDK-1 to the plasma membrane is important in allowing PDK-1 to activate protein kinase B. Curr.Biol，1998，8 ： 684-691.

［9］Frech M，Andjelkovic M，Ingley E，et al. High affinity binding of inositol phosphates and phosphoinositides to the Pleckstrin homology domain of RAC protein kinase B and their influence on kinase activity. J Biol Chem，1997，272：8474-8481.

［10］Sarbassov DD，Guertin DA，Ali SM，et al. Phosphorylation and regulation of Akt/ PKB by the rictor - mTOR complex. Science，2005，307（5712）：1098-1101.

［11］Hall MN. mTOR-what does it do? Transplantation Proceedings，2008，40：S5-S8.

［12］Fingar DC，Blenis J. Target of rapamycin（TOR）：an integrator of nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growth and cell cycle progression. Oncogene，2004，23 ： 3151-3171.

［13］Bodine SC. mTOR signaling and the molecular adaptation to resistance exercise . Med Sci Sports Exerc，2006，38（11）：1950-1957.

［14］Ciaraldi TP，Carter L，Mudaliar S，et al. GSK-3β and control of glucose metabolism and insulin action in human skeletal muscle. Mol Cell Endocrinol，2010，315 ：153-158.

［15］Doble BW，Woodgtt JR. GSK-3： tricks of the trade for a multi-tasking kinase. Cell Sci，2003，116 ：1175-1186.

［16］Hoeflich KP，Luo J，Rubie EA，et al. Requirement for glycogen synthase kinase 3-β in cell survival and NF-kappaB activation. Nature，2000，406：86-90.

［17］MacAulay K，Doble BW，Patel S，et al. Glycogen synthase kinase 3-specific regulation of murine hepatic glycogen metabolism. Cell Metab，2007，6：329-337.

［18］Ciarald TP，Nikoulina SE，Bandukwal RA，et al. Role of GSK3 in insulin action in cultured human skeletal muscle cells. Endocrinology，2007，148：4393-4399.

［19］Kubica N，Bolster DR，F(xiàn)arrell PA，et al. Resistance exercise increases muscle protein synthesis and translation of eukaryotic initiation factor 2Bepsilon mRNA in a mammalian target of rapamycin - dependent manner. J Biol Chem，2005，280（9）：7570-7580.

［20］Mascher H，Tannerstedt J，Brink-Elfegoun T，et al.Repeated resistance exercise training induces different changes in mRNA expression of MAFbx and MuRF-1 in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，294（1）：E43-51.

［21］Coffey VG，Zhong Z，Shield A，et al. Early signaling response to divergent exercise stimuli in skeletal muscle from well-trained human. FASEB，2006，20：190-192.

［22］Dunn SE，Burn JL，Michel RN. Calcineurin is required for skeletal muscle hypertrophy. J Biol Chem，1999，274：21908-21912.

［23］Robert A，Schulza，Katherine EY. Calcineurin signaling and NFAT activation in cardiovascular and skeletal muscle development. Developmental Biology，2004，266：1-16.

［24］Abbott KL，F(xiàn)riday BB，Thaloor D，et al. Activation and cellular localization of the cyclosporine A-sensitive transcription factor NFAT in skeletal muscle cells. Mol Biol Cell，1998，9 ：2905-2916.

［25］Mcpherron AC，Lawler AM，Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-β super family member. Nature，1997，387（6628）：83-90.

［26］郭麗，王天云，王俐，等.半定量反轉(zhuǎn)錄—聚合酶鏈反應(yīng)分析大鼠不同組織肌肉生長抑制素基因的表達.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，2（11）：2164-2166.

［27］Stephen MR，Gregory FM，Robert EF，et al. Myostatin gene expression is reduced in human with heavyresistance strength training：a brief communention. Exp Biol Med，2003，228（6）：706-709.

［28］Xiangyang Z，Stavros T，Li-fang L，et al. Myostatin signaling through Smad2，Smad3 and Smad4 is regulated by the inhibitory Smad7 by a negative feedback mechanism. Cytokine，2004，26：262-272.

［29］Nishi M，Yasue A，Nishimatu S，et al. A missense mutant myostatin causes hyperplasia without hypertrophy in the mouse muscle. Biochem Biophys Res Commun，2002，293：247-251.

［30］Sandri M，Sandri C，Gilbert A，et al. Foxo transcription factors induce the atrophy related ubiquitin ligase atrogin-1 and cause skeletal muscle atrophy. Cell，2004，117：399-412.

［31］Stitt TN，Drujan D，Clarke BA，et al. The IGF-1/PI3K/Akt pathway prevents expression of muscle atrophy-induced ubiquitin ligases by inhibiting FOXO transcription factors. Mol Cell，2004，14 ：395-403.

［32］Latres E，Amini AR，Amini AA，et al. IGF-1 inversely regulates atrophy-induced genes via the PI3K/Akt/mTOR pathway. J Biol Chem，2005，280：2737–2744.

［33］Favier FB，Benoit H，F(xiàn)reyssenet D. Cellular and molecular events controlling skeletal muscle mass in response to altered use. Pflugers Arch，2008，456（3）：587-600.

［34］Gilson H，Schakman O，Combaret L，et al. Myostatin gene deletion prevents glucocorticoid-induced muscle atrophy. Endocrinology，2007，148：452-460.

［35］McFarlane C，Plummer E，Thomas M，et al. Myostatin induces cachexia by activating the ubiquitin proteolytic system through an NF-kappaB-independent，F(xiàn)oxO1-dependent mechanism. J Cell Physiol，2006，209 ：501-514.

［36］Durieux AC，Amirouche A，Banzet S，et al. Ectopic expression of myostatin induces atrophy of adult skeletal muscle by decreasing muscle gene expression. Endocrinology，2007，148：3140-3147.

［37］Tatsumi R，Liu X，Pulido A，et al. Satellite cell activation in stretched skeletal muscle and the role of nitric oxide and hepatocyte growth factor. Am J Physiol Cell Physiol，2006，290 ：C1487-C1494.

［38］Wozniak AC，Anderson JE. Nitric oxide-dependence of satellite stem cell activation and quiescence on normal skeletal muscle fibers. Dev Dyn，2007，236：240-250.

［39］Sheehan SM，Tatsumi R，Temm-Grove CJ，et al. HGF is an autocrine growth factor for skeletal muscle satellite cells in vitro. Muscle Nerve，2000，23：239-245.

［40］Hill M，Goldspink G. Expression and splicing of the insulin like growth factor gene in rodent muscle is associated with muscle satellite（stem）cell activation following local tissue damage. J Physiol，2003，549（2）：409-418.

［41］Goldspink G. Impairment of IGF-I gene splicing and MGF expression associated with muscle wasting . Int J Biochem Cell Biol，2006，38（3）：481-489.

［42］Musaro A，McCullagh K，Paul A，et al. Localized IGF-I transgene expression sustains hypertrophy and regeneration in senescent skeletal muscle. Nat Genet，2001，27（2）：195-200.